雜質(zhì)溯源及控制研究

原料藥的生產(chǎn)往往包含復(fù)雜的化學(xué)和生物變化過程，原料的生產(chǎn)過程是基于一個個的化學(xué)單元反應(yīng)，以及一個個的單元化工操作進行的，在其生產(chǎn)的過程中往往會產(chǎn)生副產(chǎn)物，因此需要純化和精制。原料藥的雜質(zhì)如有關(guān)物質(zhì)、殘留有機溶劑、無機雜質(zhì)的水平，相關(guān)理化性質(zhì)如晶型、粒度，原料藥的穩(wěn)定性和可能的污染和交叉污染等都是影響原料藥質(zhì)量、安全和有效性的關(guān)鍵因素。

美迪西可以做原料藥的雜質(zhì)鑒定和分離、質(zhì)量研究以及API的穩(wěn)定性試驗等服務(wù)。

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(1) 雜質(zhì)/標樣制備（或購買）和標化
原料藥標樣制備和標化原料和中間體標樣制備和標化雜質(zhì)標樣（制備或購買雜質(zhì)；必要時進行結(jié)構(gòu)確證和標化，雜質(zhì)量為10mg-500mg）雜質(zhì)及雜質(zhì)譜研究
美迪西采用ICP-MS 電感耦合等離子體質(zhì)譜、ICP-OES 電感耦合等離子體發(fā)射光譜、GFAAS 石墨爐原子吸收分光光度法等方法測定API工藝金屬元素雜質(zhì)。
在原料藥質(zhì)量研究方面有強大實力，能夠控制原料藥中基因毒雜質(zhì)和元素雜質(zhì)含量，達到法規(guī)和 ICH 指導(dǎo)原則的要求。

(2) 質(zhì)量研究
關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA 理化性質(zhì)（鹽型、晶型、粒度）雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、遺傳毒性雜質(zhì)、元素雜質(zhì)、手性）物料質(zhì)量標準草案的建立分析方法開發(fā)含量分析物料檢測、放行中控分析分析方法驗證（HPLC方法、手性HPLC方法、GC-HS方法）

(3) API的穩(wěn)定性試驗
影響因素實驗（1個月）加速穩(wěn)定性（6個月）長期穩(wěn)定性（暫定24個月）

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有機雜質(zhì)控制限度有哪些？

雜質(zhì)生成路徑有哪些？

FAQs

有機雜質(zhì)控制限度的論證方法

科學(xué)文獻和主要代謝物法:
如果科學(xué)文獻已經(jīng)證明某一水平的雜質(zhì)在安全性方面沒有問題,那么根據(jù)這一水平建立的該雜質(zhì)的限度就無需進一步論證。此外,如果科學(xué)文獻證明某雜質(zhì)本身也是原料藥在體內(nèi)代謝的主要代謝物,其安全性是顯而易見的,因而即使對該雜質(zhì)設(shè)置高于ICH論證限度,通常可以也認為該雜質(zhì)得到合理控制。
毒理研究法:
由于毒理實驗費時間且成本高昂,此法一般是在其它方法都無法對雜質(zhì)合理研究論證的情況下才采取的方法。這項研究可以采用含該雜質(zhì)的制劑或原料藥直接進行研究,也可以采用已分離的雜質(zhì)進行研究。
對比分析法:
仿制藥申請中原料藥的雜質(zhì)可以采用相同的已驗證的分析方法,與已批準的參比制劑進行對比研究。證明質(zhì)量優(yōu)于或者與上市藥品相當。
雜質(zhì)控制到什么程度?

（1）小試批次:純度98.0%,單雜限度沒有太大影響。
（2）安評批次:純度97.5%,最大單雜控制在1.0%以內(nèi)。
（3）中試批次:純度99.0%,特定雜質(zhì)控制小于安評批次即可,未知單雜0.10%
（4）臨床批次:純度99.0%,特定雜質(zhì)控制小于安評批次即可,未知單雜 0.10%
潛在基因毒性雜質(zhì)（PGI）研究需要做到什么程度?

（1）容易純化去除，限度可以控制到小于0.10%的未知雜質(zhì)不需要評估；
（2）工藝優(yōu)化后期,典型樣品中超過鑒定限的雜質(zhì)經(jīng)過系統(tǒng)的分析,如果推測和確認為PGI,需要進行純化研究,并按照ICH M7進行限度控制；
（3）根據(jù)工藝路線推測可能會產(chǎn)生并得到確認的PGI,需要進行研究,并按照ICH M7進行限度控制。