雜質(zhì)制備及結(jié)構(gòu)鑒定分析平臺

• 藥物雜質(zhì)研究的重要性

  雜質(zhì)是藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，雜質(zhì)研究不充分會對藥品的安全性和有效性造成潛在風(fēng)險，相對而言，完整的雜質(zhì)研究和充分的雜質(zhì)控制是藥品成功獲批的重要因素之一，因此雜質(zhì)研究是貫穿工藝研究始終的重要內(nèi)容。

  而雜質(zhì)研究的難點(diǎn)聚焦于在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的未知頑固雜質(zhì)以及在穩(wěn)定性研究過程中產(chǎn)生的未知降解雜質(zhì)，這些雜質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)理往往較為復(fù)雜，又因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)未知，其產(chǎn)生途徑難以判斷，并且在大部分情況下雜質(zhì)的含量又很低，難以通過常規(guī)的化學(xué)方法進(jìn)行富集和純化，這種情況下制備液相技術(shù)就成為了解決問題的利器。

雜質(zhì)制備及結(jié)構(gòu)鑒定分析平臺

• 美迪西已建立完善的雜質(zhì)制備及結(jié)構(gòu)鑒定分析平臺，可以為客戶提供包括藥物雜質(zhì)定向合成、雜質(zhì)制備、對照品標(biāo)化、雜質(zhì)結(jié)構(gòu)鑒定等一站式服務(wù)。美迪西制備和結(jié)構(gòu)確證團(tuán)隊(duì)可以運(yùn)用豐富的制備設(shè)備和多種先進(jìn)的分析技術(shù)（NMR、LC-MS/MS、HRMS、雙三元質(zhì)譜等），為客戶提供不同數(shù)量級、滿足研發(fā)純度要求的雜質(zhì)樣品，為客戶雜質(zhì)研究和雜質(zhì)控制提供支持，并且可以提供符合CTD要求的結(jié)構(gòu)確證解析報告，從而幫助客戶完成產(chǎn)品的申報和順利獲批。我們實(shí)驗(yàn)過程符合質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室體系要求，實(shí)驗(yàn)過程記錄完整可追溯，符合全球藥品注冊申報要求，能配合客戶完成審計及藥監(jiān)部門的現(xiàn)場核查工作。        
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• 制備設(shè)備
  

  Agilent 餾分收集器

  Agilent1260液相配備餾分收集器模塊，具備HPLC同等的分離能力和重現(xiàn)性，搭配餾分收集器，精準(zhǔn)收集任意目標(biāo)雜質(zhì)，減少樣品浪費(fèi)，適合樣品寶貴，含量低，分離難度較大的樣品。

  

  Gilson 制備液相色譜

  Gilson制備液相色譜配備雙波長UV檢測器，峰型優(yōu)越，具備快速制備和分離色譜技術(shù)，該設(shè)備采用圖形化界面，可以輕松地編寫方法，調(diào)整參數(shù)，收集餾分次數(shù)無上限。

  

  Waters制備液相色譜

  Waters制備液相色譜采用雙泵模式，配備UV、ELSD、MS檢測器，能精準(zhǔn)檢測化合物中各個成分，適用范圍更廣，可采取ELSD或MS進(jìn)行制備，同時可以對所收雜質(zhì)進(jìn)行鑒別。

• 分析設(shè)備
  

美迪西雜質(zhì)制備及結(jié)構(gòu)鑒定分析服務(wù)流程

雜質(zhì)制備及結(jié)構(gòu)鑒定分析服務(wù)項(xiàng)目

• （1）雜質(zhì)定向合成

  提供原料、中間體、原料藥和制劑中的雜質(zhì)定向合成服務(wù)

  （2）雜質(zhì)制備分離

  提供原料、中間體、原料藥和制劑中的雜質(zhì)制備分離服務(wù)

  （3）雜質(zhì)結(jié)構(gòu)鑒定

  提供工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等結(jié)構(gòu)鑒定和分析服務(wù)

  （4）雜質(zhì)定性分析

  提供原料、中間體、原料藥和制劑中的雜質(zhì)定性研究服務(wù)

  （5）降解雜質(zhì)研究

  提供原料藥和制劑中降解雜質(zhì)的分離、制備服務(wù)

  （6）雜質(zhì)含量賦值

  提供雜質(zhì)的對照品標(biāo)化以及含量賦值等服務(wù)

  美迪西具備完善的質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室體系，以原則法規(guī)為基礎(chǔ)，完善的儀器設(shè)備為保障，強(qiáng)大的解析能力為競爭力,快速、專業(yè)、高質(zhì)量的幫助客戶夯實(shí)藥品注冊資料,助力企業(yè)成功注冊申報。

案例分享

• 案例一：仿制藥發(fā)補(bǔ)：大極性雜質(zhì)制備
  
  項(xiàng)目概況：仿制藥發(fā)補(bǔ)雜質(zhì)研究，時間緊任務(wù)重，提供粗品純度僅有25%，要求樣品純度95%以上，且提供的HPLC方法雜質(zhì)與附近雜質(zhì)未得到有效分離。
  指定策略：初步考慮采用Prep-HPLC對雜質(zhì)進(jìn)行分離純化，載樣量高，制備效率快，考慮到分離效果較差，純度難以符合要求，果斷采用餾分收集器進(jìn)行制備。
  攻堅克難：考慮到原有40min的方法分離較差，時間長，采用耐水色譜柱進(jìn)行方法再開發(fā)，優(yōu)化得到25min分離方法，每針載樣量可達(dá)到10mg，大大提高效率。
  圓滿完成： 如期得到發(fā)補(bǔ)雜質(zhì)，且雜質(zhì)純度在99%以上。餾分收集器適合樣品珍貴、純度低、分離差，大制備難以收集到的雜質(zhì)，以及對于純度要求高的樣品。
• 案例二：API降解雜質(zhì)：推測結(jié)構(gòu)后富集
  
  問題發(fā)現(xiàn)：原料藥中大于0.10%的未知雜質(zhì)。
  雜質(zhì)研究：通過雙三元MS對雜質(zhì)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)極有可能是API跟乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)產(chǎn)生的。
  雜質(zhì)富集：將API在乙醇條件下，通過105度加熱，成功得到75%純度的API降解雜質(zhì)。
  雜質(zhì)制備及結(jié)構(gòu)確證：經(jīng)過制備得到API降解雜質(zhì)，通過NMR進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，輔佐高分辨質(zhì)譜等儀器，證實(shí)了之前的猜想。
• 案例三：無紫外吸收雜質(zhì)制備:MS檢測制備
  
  項(xiàng)目概況：目標(biāo)峰雜質(zhì)，響應(yīng)很差，純度很低，不到1%，附近雜質(zhì)出鋒很接近，分離差，更換可上制備的體系，峰型差，難以制備。
  研究策略：在低波段200nmm波長下響應(yīng)依然較低，且低波長容易出現(xiàn)雜質(zhì)干擾，不便進(jìn)行制備，后發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)MS響應(yīng)較好，后續(xù)考慮采用MS檢測收集。
  MS完美制備：通過MS信號進(jìn)行雜質(zhì)制備，解決了無紫外吸收以及制備體系紫外圖譜下峰型較差的問題。
• 案例四：卡因類仿制藥異構(gòu)體互變雜質(zhì)制備：鹽型研究
  
  項(xiàng)目概況：API中的一對非對映異構(gòu)體雜質(zhì)1、雜質(zhì)17制備。
  項(xiàng)目難點(diǎn)：非對映異構(gòu)體之間容易發(fā)生互變。酸堿體系下雜質(zhì)制備液的的初始純度都高于98%，但是室溫放置一段時間后兩雜質(zhì)的制備液純度有不同程度的降解，雜質(zhì)1純度降低至70%左右，雜質(zhì)17純度降低至90%左右。
  雜質(zhì)制備選擇中性體系：中性體系下雜質(zhì)17的穩(wěn)定性較好，雜質(zhì)01的穩(wěn)定性也較酸堿體系更好，改變策略，使用中性體系制備，雜質(zhì)17制備成品液純度98%左右，終產(chǎn)品純度93.5%。雜質(zhì)1在后處理過程中純度由93%降低至70%。
  雜質(zhì)1成鹽研究：雜質(zhì)1在后處理過程中純度由93%降低至70%，并且是油狀物，有文獻(xiàn)報道該化合物可以成鹽，成鹽后有純化效果，固體研究部門對該雜質(zhì)進(jìn)行了成鹽的研究，最終成鹽酸鹽，終產(chǎn)品純度提高至98.4%。

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