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一個(gè)API往往有多條工藝路線,工藝路線不僅會(huì)直接影響到產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)的可能性,也會(huì)對(duì)物料成本、產(chǎn)品質(zhì)量乃至環(huán)境構(gòu)成影響。 美迪西提供起始原料藥定制和合成工藝路線設(shè)計(jì)和確認(rèn)服務(wù),對(duì)擬開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品進(jìn)行調(diào)研,查閱大量資料,分析合成路線和合成原料的來(lái)源,并對(duì)合成設(shè)備、合成成本進(jìn)行分析,了解合成路線是否存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題、生產(chǎn)成本能否接受,是否滿足綠色化學(xué)等,進(jìn)行路線篩選、工藝的優(yōu)化、質(zhì)量研究、工藝驗(yàn)證等服務(wù)。
結(jié)晶(Crystallization)指的是從液相或氣相生成形狀一定、分子(或原子、離子)有規(guī)則排列的晶體的現(xiàn)象
結(jié)晶是藥物合成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一,用于純化藥物和改變藥物的性質(zhì),廣泛應(yīng)用于原料藥的生產(chǎn)。
?API的85% (抗生素API的95%是結(jié)晶產(chǎn)品)
?結(jié)晶是API生產(chǎn)的最后一步關(guān)鍵操作
雜質(zhì)可以通過(guò)影響成核和生長(zhǎng)速率來(lái)影響它們?cè)谌芤汉蛻腋∫褐械膭?dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。因此,用早期批次的仍含有許多雜質(zhì)的原料藥進(jìn)行的多晶型篩選可能與用較晚、較純的批次進(jìn)行的篩選獲得不同的結(jié)果。在特別不幸的情況下,在初步篩選中可能沒(méi)有發(fā)現(xiàn)重要的形式。因此,建議用最終GMP程序生產(chǎn)的一批具有待上市產(chǎn)品的雜質(zhì)特征原料藥,至少重復(fù)有限的多晶型篩選。
?在沒(méi)有溶劑和濕度的情況下,室溫下熱力學(xué)穩(wěn)定的多晶型物可保證不會(huì)轉(zhuǎn)化為另一種多晶型物的多晶型物;
?熱力學(xué)穩(wěn)定形式的缺點(diǎn)是它總是溶解度最低的多晶型物,因此具有潛在的低生物利用度。然而,在大多數(shù)情況下,這是為獲得絕對(duì)動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性的巨大優(yōu)勢(shì)而付出的小代價(jià);
?各種多晶型物的溶解度差異通常低于2倍,但有時(shí)可以觀察到多達(dá)五倍的差異。如果存在幾種對(duì)應(yīng)相關(guān)的形式并且轉(zhuǎn)變溫度在室溫附近,選擇可能很困難;
?基于與所有固體形式相同的標(biāo)準(zhǔn)。從一種形式到另一種形式的相互轉(zhuǎn)化動(dòng)力學(xué)以及始終如一地產(chǎn)生相同比例的多晶型物的再現(xiàn)性是重要的。
?穩(wěn)定晶型的溶解度和生物利用度太低;
?所需高溶解速率的速釋劑;
?不同的多晶型物也將具有不同的機(jī)械性能,例如硬度、粉末流動(dòng)性、可壓縮性和粘合強(qiáng)度;
?制造困難;
?IP 問(wèn)題;
?由于拓?fù)浠瘜W(xué)因素,熱力學(xué)穩(wěn)定晶型的化學(xué)不穩(wěn)定性。