吸入制劑體外評(píng)價(jià)

吸入制劑的特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)

• 吸入制劑系指原料藥物溶解或分散于適宜介質(zhì)中，以氣溶膠或蒸氣形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑。經(jīng)肺給藥是一種獨(dú)特又極具挑戰(zhàn)性的藥物遞送途徑，可用于治療肺部疾病及全身性疾病?；钚猿煞謶?yīng)適合呼吸道給藥，例如，其對(duì)肺部的刺激性應(yīng)可接受。為達(dá)到穩(wěn)定遞送藥物的效果，處方組成及制劑應(yīng)滿(mǎn)足空氣動(dòng)力學(xué)的需求，并需要特定的裝置來(lái)產(chǎn)生穩(wěn)定的氣溶膠。此外，還需要使用者能夠熟練配合，以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的肺部沉積。氣溶膠顆粒的粒徑通常應(yīng)在1~5μm之間，才能在肺內(nèi)實(shí)現(xiàn)廣泛分布；而要實(shí)現(xiàn)對(duì)肺泡的靶向分布，氣溶膠顆粒的粒徑則不應(yīng)大于3μm。

  吸入制劑局部給藥優(yōu)勢(shì)	吸入制劑全身給藥優(yōu)勢(shì)
  臨床響應(yīng)快； 避過(guò)胃腸道吸收及肝臟首過(guò)效應(yīng)； 以較小劑量達(dá)到全身給藥同等療效； 高濃度藥物直達(dá)病灶，減小全身暴露風(fēng)險(xiǎn)。	非侵入藥物遞送； 適用藥物廣泛，包括小分子到蛋白質(zhì)大分子； 吸收表面積巨大，肺泡膜具有高滲透性； 避過(guò)首過(guò)效應(yīng)且對(duì)藥物破壞及酶降解程度低； 吸收動(dòng)力學(xué)過(guò)程可重現(xiàn)，因肺部給藥不受類(lèi)似胃腸道的酶解影響。

  得益于制劑與吸入裝置方面的技術(shù)進(jìn)步，吸入給藥正逐漸成為口服及其他非胃腸途徑給藥的首選替代方式。按劑型分類(lèi)，吸入制劑包括吸入氣霧劑（MDI）、吸入粉霧劑（DPI）、吸入噴霧劑、吸入液體制劑以及可轉(zhuǎn)變成蒸氣的制劑等。
  

  吸入粉霧劑（DPI）

  

  吸入溶液（Nebulizer）

  

  吸入氣霧劑（MDI）

吸入制劑服務(wù)范圍（成人模式及兒童模式）

• 霧化吸入劑（Nebulizer）的研究與開(kāi)發(fā)鼻噴霧劑（Nasal Spray）的研究與開(kāi)發(fā)吸入粉霧劑（DPI）的研究與開(kāi)發(fā)各種吸入制劑的質(zhì)量研究各種霧化器的質(zhì)量評(píng)價(jià)
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• 吸入制劑質(zhì)量研究
  通過(guò)吸入制劑質(zhì)量研究，可以評(píng)估吸入藥物的治療效果和安全性，指導(dǎo)吸入治療方案的設(shè)計(jì)和優(yōu)化，并為吸入制劑的注冊(cè)和上市提供科學(xué)依據(jù)。此外，吸入制劑質(zhì)量研究還可以促進(jìn)吸入治療領(lǐng)域的創(chuàng)新和發(fā)展，提高吸入藥物的療效和患者的治療便利性。
  安全性有關(guān)物質(zhì)、不溶性微粒、pH值、滲透壓微生物、無(wú)菌
  有效性微細(xì)粒子劑量、遞送速率/遞送總量、霧滴粒徑分布（混懸型）、遞送劑量均一性含量/效價(jià)/活性測(cè)定
  一致性微細(xì)粒子劑量、遞送速率/遞送總量、霧滴粒徑分布（混懸型）、遞送劑量均一性霧化器類(lèi)型
• 吸入制劑特性研究

  研究項(xiàng)目	吸入溶液	吸入干粉	吸入氣霧	吸入噴霧	質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
  微細(xì)粒子劑量	+	+	+	+	+
  遞送速率/遞送總量	+	-	-	-	+
  霧滴粒徑分布	+	-	-	+	+
  遞送劑量均一性	-	+	+	+	+
  總撳(吸)次	-	+	+	+	+
  泵遞送情況	-	-	-	+	+

吸入制劑體外評(píng)價(jià)案例分析

• 1、 吸入制劑（仿制藥）
  微細(xì)粒子劑量
  
  研究表明不同原理、不同型號(hào)的霧化器之間，空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布有較大差異；采用相同的霧化器，自制制劑和參比制劑空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布基本一致。
  遞送速率及遞送總量
  
  研究表明不同原理、不同型號(hào)的霧化器之間，遞送速率和遞送總量有較大差異；采用相同的霧化器，自制制劑和參比制劑遞送速率和遞送總量基本一致。
  霧滴粒徑分布
  
  
• 2、 吸入制劑（新藥，納米抗體）
  霧化器的篩選
  
  綜合判斷，選擇霧化效能更高、遞送總量更大的壓縮霧化器-2
  霧化時(shí)間的選擇--微細(xì)粒子劑量
  

  參數(shù)	霧化1min	霧化2min	霧化3min
  Total Dose Per Shot	19.23	18.98	18.51
  Calc Delivered Dose	2.65	4.38	5.89
  Fine Particle Dose	1.62	2.53	3.96
  Fine Particle Fraction [%]	68.52	67.23	67.79
  MMAD [μm]	3.56	3.75	3.63
  GSD	1.79	1.81	1.82
  R2	1	1	1
  Flow Rate [L/min]	15	15	15

  選用霧化2 min 為測(cè)定霧化時(shí)間
  霧化時(shí)間的選擇—遞送速率和遞送總量

  樣品名稱(chēng)	含量	遞送速率	遞送總量
  TDDR-1-DEV	6.82	1.05	9.51
  TDDR-1-0~1min	1.05
  TDDR-1-1~25min	7.56
  TDDR-2-DEV	6.46	1.03	9.33
  TDDR-2-0~1min	1.03
  TDDR-2-1~15min	7.43
  TDDR-2-15~25min	0.08
  TDDR-2-25~35min	0.03
  TDDR-3-DEV	6.59	1.07	9.46
  TDDR-3-0~1min	1.07
  TDDR-3-1~15min	7.39

  15min作為遞送總量考察時(shí)間
  霧化時(shí)間的選擇—霧滴粒徑分布
  
  選擇40s~100s時(shí)間段進(jìn)行測(cè)試
• 3、 吸入制劑-3批自研制劑與3批參比制劑對(duì)比（n=10）
  遞送速率/遞送總量
  
  微細(xì)粒子劑量
  
  霧滴粒徑分布
  

吸入制劑實(shí)驗(yàn)設(shè)備、軟件、霧化器及面罩

• 吸入制劑特性研究-設(shè)備及軟件
  

  干粉吸入裝置
  

  

  新一代藥用撞擊器
  

  

  呼吸模擬機(jī)
  

  

  激光粒度分析儀
  
  
  微細(xì)粒子劑量分析軟件（帶審計(jì)追蹤功能）
  
  
• 吸入制劑特性研究-霧化器（霧化溶液劑）
  
  射流霧化器
  
  
  振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器
  
• 吸入制劑特性研究-DPI/MDI給藥裝置 
  
• 吸入藥物研發(fā)相關(guān)平臺(tái)推薦：

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