美迪西在藥物晶型研究方面具有專業(yè)的科研人才和先進的儀器設(shè)備，在晶型研究和公斤級工藝開發(fā)方面有豐富的經(jīng)驗。

美迪西固態(tài)篩選技術(shù)平臺服務(wù)范圍

發(fā)現(xiàn)

原料藥的各種鹽型/晶型/共晶

評價

原料藥不同晶型的成藥性

開發(fā)

原料藥結(jié)晶生產(chǎn)工藝以獲得目標(biāo)晶型、形貌及粒徑

藥物晶型研究內(nèi)容主要包括：

1、晶型藥物的生物學(xué)評價

需要采用符合晶型物質(zhì)狀態(tài)規(guī)律的生物學(xué)評價的科學(xué)方法,溶液狀態(tài)下的體外細胞評價方法、已發(fā)生轉(zhuǎn)晶的懸浮液體內(nèi)給藥等評價方法無法反映固體晶型物質(zhì)真實的生物學(xué)特征。故應(yīng)采用動物體內(nèi)試驗并固體給藥方式,可獲得晶型物質(zhì)真實的生物學(xué)評價數(shù)據(jù)。

2、晶型藥物的溶解性或溶出度評價

當(dāng)原料晶型物質(zhì)狀態(tài)不同時,晶型原料或固體制劑的溶解或溶出性質(zhì)可能存在較大差異,所以需要進行晶型物質(zhì)與溶解或溶出性質(zhì)的關(guān)系研究。以溶解度或溶出度、溶解速率或溶出速率作為評價指標(biāo)。

原料藥采用溶解曲線法,固體制劑采用溶出曲線法,可參照 《口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)內(nèi)容進行溶解曲線或溶出曲線比較。

物質(zhì)在結(jié)晶時由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象(polymorphism)。雖然在一定的溫度和壓力下，只有一種晶型在熱力學(xué)上是穩(wěn)定的，但由于從亞穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)態(tài)的過程通常非常緩慢，因此許多結(jié)晶藥物都存在多晶現(xiàn)象。固體多晶型包括構(gòu)象型多晶型、構(gòu)型型多晶型、色多晶型和假多晶型。

藥物晶型研究方法

同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效,該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，因此對存在多晶型的藥物進行研發(fā)以及審評時，應(yīng)對其晶型分析予以特別的關(guān)注。

1、X-射線衍射法（X-ray diffraction）

X-射線衍射是研究藥物晶型的主要手段，該方法可用于區(qū)別晶態(tài)和非晶態(tài)，鑒別晶體的品種，區(qū)別混合物和化合物，測定藥物晶型結(jié)構(gòu)，測定晶胞參數(shù)（如原子間的距離、環(huán)平面的距離、雙面夾角等），還可用于不同晶型的比較。X-射線衍射法又分為粉末衍射和單晶衍射兩種，前者主要用于結(jié)晶物質(zhì)的鑒別及純度檢查，后者主要用于分子量和晶體結(jié)構(gòu)的測定。

2、紅外吸收光譜法

不同晶型藥物分子中的某些化學(xué)鍵鍵長、鍵角會有所不同，致使其振動-轉(zhuǎn)動躍遷能級不同，與其相應(yīng)的紅外光譜的某些主要特征如吸收帶頻率、峰形、峰位、峰強度等也會出現(xiàn)差異，因此紅外光譜可用于藥物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起紅外光譜不同的藥物有甲苯咪坐等20多個品種。

3、熔點法和熱臺顯微鏡法

如上所述，藥物晶型不同，熔點可能會有差異，除常見的毛細管法和熔點測定儀方法外，熱臺顯微鏡也是通過熔點研究藥物多晶型存在的常見方法之一，該方法能直接觀察晶體的相變、熔化、分解、重結(jié)晶等熱力學(xué)動態(tài)過程，因此利用該工具照藥典規(guī)定進行熔點測定可初步判定藥物是否存在多晶現(xiàn)象。

部分藥物多晶型之間熔點相差幅度較小，甚至無差別，故以熔點差異確定多晶型，只是初步檢測方法之一。一般來說，晶型穩(wěn)定性越高熔點也越高；兩種晶型的熔點差距大小，可以相對地估計出它之間的穩(wěn)定性關(guān)系。如果兩種晶型熔點相差不到1℃時，則這兩種晶型在結(jié)晶過程中就可以同時析出，且兩者的相對穩(wěn)定性較難判別。兩者熔點越接近，不穩(wěn)定的晶型越不易得到。

4、熱分析法 

不同晶型，升溫或冷卻過程中的吸、放熱也會有差異。熱分析法就是在程序控溫下，測量物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)與溫度的關(guān)系，并通過測得的熱分析曲線來判斷藥物晶型的異同。熱分析法主要包括差示掃描量熱法、差熱分析法和熱重分析法。熱分析法所需樣品量少，方法簡便，靈敏度高，重現(xiàn)性好，在藥物多晶型分析中較為常用。

5、偏光顯微鏡法

偏光顯微鏡除了含有一般光學(xué)顯微鏡的結(jié)構(gòu)外，最主要的特點是裝有兩個偏光零件，即裝在載物臺下方的起偏鏡(又稱下偏光鏡)和裝在鏡筒中的分析鏡(又稱上偏光鏡)。兩鏡均由人工合成偏光片組成，通過角度的調(diào)整，可將射入光源轉(zhuǎn)換成正交偏光。正因為如此，該方法主要適用于透明固體藥物。

透明固體藥物的觀測一般是在正交偏光下進行。由于晶體結(jié)構(gòu)不同和偏光射入時的雙折射作用，在偏光顯微鏡上、下偏光鏡的正交作用下，晶體樣品置于載物臺上旋轉(zhuǎn)360o時，則晶體顯現(xiàn)短暫的隱失和閃亮，晶體隱失時晶體與偏振器振動力向所成的交角稱為消光角，通過不同的消光角，即可決定晶體所屬的晶型]。

偏光顯微鏡法還可研究晶型間的相變，可以淮確測定晶體熔點；對于具有各項向異性的動植物材料(如纖維蛋白、淀粉粒)的結(jié)構(gòu)，具有特殊的鑒定作用。

6、核磁共振法

不同晶型結(jié)構(gòu)中分子中的原子所處化學(xué)環(huán)境存在細微差異，類似核對施加的外磁場即產(chǎn)生不同的響應(yīng)，致使類似核在不同化學(xué)位移處發(fā)生共振，因此其13C—NMR譜圖不同，通過對不同晶型圖譜的對比，即可判斷藥物是否存在多晶現(xiàn)象，通過與已知晶型的13C—NMR比較，也可獲得測試樣品的具體晶型。尤其是近年來出現(xiàn)的固態(tài)13C—NMR、高效質(zhì)子去藕合、交叉極化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技術(shù)的應(yīng)用，使得我們能獲得高分辨率的13C—NMR譜，這種譜圖能給出有關(guān)動力學(xué)和局部化學(xué)環(huán)境的詳細原子水平的信息，因此利這種高分辨率的13C—NMR譜圖可進行多晶型的混晶分析以及某種特征晶型的測定。

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