圖 1：腫瘤細(xì)胞通過(guò)反凋零蛋白產(chǎn)生耐藥性，對(duì)反凋零蛋白的抑制將改變平衡，消除腫瘤耐藥性。

化療或是靶向藥物治療的一個(gè)主要分子機(jī)理是激發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡 (apoptosis) 來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。然而腫瘤細(xì)胞迅速演化出反凋亡的機(jī)理，抑制細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生耐藥性。如圖1所示，耐藥性癌細(xì)胞內(nèi)的狀態(tài)就像一個(gè)兩端均負(fù)重的天平。雖然抗癌藥施加了很大的壓力促使癌細(xì)胞凋亡；但是在天平的另一端，腫瘤細(xì)胞通過(guò)對(duì)反凋亡的蛋白質(zhì)的高度表達(dá)，阻止了天平的傾斜，使自身得以存活，產(chǎn)生耐藥性。因此，如果能夠?qū)μ炱降牧硪欢说姆吹蛲龅鞍走M(jìn)行抑制，打破這個(gè)平衡，就能夠重新打通腫瘤細(xì)胞凋亡的通路，解除抗藥性。然而反凋亡蛋白大多屬于結(jié)構(gòu)蛋白，它們的活性是通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。抑制蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的目標(biāo)是蛋白質(zhì)之間廣泛的接觸面。這種作用方式造成了：

(1)使用常規(guī)小分子進(jìn)行抑制的困難：沒(méi)有明確的結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合界面廣泛而平坦，基團(tuán)之間作用復(fù)雜，親和力強(qiáng)；

(2)理性設(shè)計(jì)困難：缺乏簡(jiǎn)單的天然小分子底物作為藥物設(shè)計(jì)起點(diǎn)；

(3)高通量篩選困難：常規(guī)分子庫(kù)化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，多樣性狹窄，達(dá)不到對(duì)于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用篩選的要求 。

因此在當(dāng)今的藥物研發(fā)中，這類藥物靶標(biāo)通常被認(rèn)為是“不可藥化”的。 本項(xiàng)目計(jì)劃擺脫常規(guī)小分子藥物的結(jié)構(gòu)限制，從天然產(chǎn)物中尋找“優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)”，以廣泛存在于天然產(chǎn)物中大環(huán)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，利用新穎的DNA模板控制下的有機(jī)合成技術(shù)，獲得豐富結(jié)構(gòu)多樣性的大環(huán)分子庫(kù)，進(jìn)行針對(duì)反凋亡蛋白靶標(biāo)的篩選，探索研究反凋亡靶標(biāo)的藥物化學(xué)中的新技術(shù)途徑和新化學(xué)方法，為創(chuàng)新抗腫瘤藥物的研究提供新的契機(jī)。

抗流感藥物研究：

在近期禽流感H5N1和甲型流感H1N1的爆發(fā)流行之后，流行性感冒已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)的重大疾病。其高變異性的特點(diǎn)和不斷出現(xiàn)的廣譜耐藥性為傳統(tǒng)抗流感藥物設(shè)計(jì)提出了極大的挑戰(zhàn)。本課題組以在流感病毒生命周期中的關(guān)鍵蛋白神經(jīng)氨酸酶為藥物靶點(diǎn)，通過(guò)DNA模板控制技術(shù)，合成構(gòu)建一系列新穎的藥物篩選分子庫(kù)；并在DNA模板控制下進(jìn)行針對(duì)于不同耐藥性神經(jīng)氨酸酶變異體的篩選，以取得活性分子和藥物構(gòu)效關(guān)系，發(fā)展抗流感藥物的先導(dǎo)化合物。為克服流感病毒的耐藥性和不斷演變的特點(diǎn)，探索藥物研究中新的途徑，從藥物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)的角度上進(jìn)行創(chuàng)新性的研究。

圖2：以現(xiàn)有抗流感藥物的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，進(jìn)行多樣性藥物分子庫(kù)的合成。