科研人員在篩選藥物活性的時候，往往希望得到活性較高的化合物，不過，通過多年的研究發(fā)現(xiàn)，藥物對靶點的選擇性高，活性強，未必會是一劑良藥，甚至不能成藥，為了得到較好的療效和較低的不良反應(yīng)，化合物的成藥過程需要權(quán)衡各方面的利弊。而針對全新靶點設(shè)計并成功上市的首創(chuàng)型藥物，往往也很難即刻得到醫(yī)生和患者的認可，以及市場長時間的考驗！因此，如何將已知靶點進行更為深入、更為全面的研究，并通過大量的數(shù)據(jù)而設(shè)計出療效更好的藥物，就顯得尤為重要。從近年來上市的藥物來看，多靶點藥物得到了更為廣泛的關(guān)注和青睞，那么，多靶點藥物有哪些優(yōu)勢？如何設(shè)計多靶點藥物？多靶點的藥物設(shè)計，容易嗎？它是否會成為今后藥物研發(fā)的一大主流呢？今天，我們就聊聊多靶點藥物的那些事！

1、多靶點藥物簡介

自從上個世紀(jì)，科學(xué)家提出鎖匙模型以后，藥物的發(fā)現(xiàn)逐漸集中于開發(fā)單靶點藥物，即努力將配體和特異性靶點完美的結(jié)合起來，該模型直至今天，仍在廣為流傳。不過，經(jīng)過多年的探索，這種點對點的“打擊”似乎并不十分奏效，畢竟人體是一個有機整體。因而，多靶點藥物的概念逐漸增強，并通過多年的發(fā)展，已有多個藥物上市，對疾病的治療得到了進一步的補強！
所謂多靶點藥物，是指同時作用于疾病網(wǎng)絡(luò)中多個靶點的藥物，對各靶點的作用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使總效應(yīng)大于各單效應(yīng)之和，達到最佳的治療效果。目前已上市的、較為突出的多靶點藥物主要集中在抗腫瘤、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等方面，如抗腫瘤藥物的索拉非尼、達沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼；心血管藥物奧馬曲拉、特波格雷、普齊地洛；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物拉多替吉、奧氮平、卡巴拉汀等等。

2、不得不提的多靶點抗癌藥物“索拉非尼”

索拉非尼(Sorafenib)，商品名“多吉美”，是拜耳和ONYX公司共同研制的一種小分子多靶點口服抗癌藥物，不僅能抑制VEGFR、PDGFR、FLT3和KIT受體酪氨酸激酶活性，而且還是Raf激酶的強效抑制劑。早在2005年12月，美國FDA就批準(zhǔn)其用于治療晚期腎癌，后2007年11月，美國FDA再次批準(zhǔn)其用于無法切除治療的晚期肝癌。該藥在我國分別于2006年和2008年被批準(zhǔn)用于晚期腎癌和晚期肝癌的治療。2011~2015連續(xù)五年，索拉非尼的年銷售額超過10億美元。

最初，索拉非尼是在對c-Raf激酶的抑制劑先導(dǎo)物進行結(jié)構(gòu)-活性評價的生化分析中被發(fā)現(xiàn)的。通過對20萬個化合物進行高通量篩選，發(fā)現(xiàn)了活性微弱的3-噻吩基脲，為了提高活性，利用組合化學(xué)的平行合成技術(shù)，設(shè)計了一個約1000個雙芳基脲的小分子化合物庫來研究3-噻吩基脲的構(gòu)效關(guān)系，從而改善對Raf-1激酶的抑制活性，篩出了一個活性相對較好的3-氨基異惡唑脲化合物，繼續(xù)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)了索拉非尼的結(jié)構(gòu)。

索拉非尼通過抑制c-Raf和b-Raf的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，進而抑制Raf-MEK-ERK信號傳導(dǎo)通路，最終抑制腫瘤細胞的生長。其對Raf激酶的多種亞型都存在抑制作用，作用強度依次為c-Raf＞野生型b-Raf＞突變型b-Raf。研究表明，索拉非尼對c-Raf的IC50值為6nmol·L-1，對野生型b-Raf的IC50值為25nmol·L-1，對突變型b-Raf的IC50值為38nmol·L-1。進一步研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼還能抑制人VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLT3和c-KIT的酪氨酸激酶活性。索拉非尼激酶活性抑制試驗表明，其抑制VEGFR-1，VEGFR-2和鼠VEGFR-3的IC50分別為26，90和20nmol·L-1。
總的來說，索拉非尼一方面通過抑制c-Raf激酶及下游信號傳導(dǎo)、阻礙MEK和ERK的磷酸化過程、降低ERK的磷酸化水平，發(fā)揮抗細胞增殖的作用。另一方面索拉非尼通過抑制VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-β，抑制酪氨酸激酶受體的自身磷酸化過程，而發(fā)揮抗血管生成的作用。同時還可以抑制啟始因子-4E的磷酸化過程、下調(diào)體內(nèi)抗凋亡蛋白Mcl-1的水平，發(fā)揮促細胞凋亡作用等等。

3、從索拉非尼的成功，看多靶點藥物的優(yōu)勢

索拉非尼的“一石二鳥”、“雙管齊下”，讓人們在抗腫瘤的長征路上邁進了一步，看到了多靶點藥物的優(yōu)勢。多靶點藥物的優(yōu)勢，與單靶點藥物相比，主要存在以下三方面的優(yōu)勢。
首先，在研究模式方面，單靶點藥物存在著“本質(zhì)”上的缺陷。由于單靶點藥物只能調(diào)控疾病發(fā)生過程中的一個環(huán)節(jié)，而各種臨床重大疾病包括惡性腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和代謝性疾病等通常是多因素共同作用的結(jié)果，具有多種發(fā)病機制、多個病理環(huán)節(jié)和多基因相關(guān)性等，其病因病理機制及疾病進展過程非常復(fù)雜，單靶點藥物只能抑制一種細胞信號分子，因此往往會導(dǎo)致治療效果不佳，同時也造成藥物篩選效率不高。而多靶點藥物可以同時作用于同一疾病的多個病理環(huán)節(jié)、多種發(fā)病機制而產(chǎn)生協(xié)同作用效果，使總效應(yīng)大于單效應(yīng)之和，從而提高藥物的療效。
其次，在毒副作用方面，也是限制單靶點藥物臨床廣泛應(yīng)用的一個重要原因。藥物靶標(biāo)通常處于多個信號通路中具有多重生物學(xué)功能，過分激活或抑制體內(nèi)某一生物靶標(biāo)分子，在干預(yù)其一種生物學(xué)功能的同時，也可以影響其它正常生物學(xué)功能以及與其相關(guān)的其它生物大分子的正常功能，從而導(dǎo)致毒副作用的發(fā)作。多靶點藥物可以更好的平衡同一疾病的多個病理因素間的關(guān)系，可以在相對更低的血藥濃度水平，協(xié)同作用產(chǎn)生單靶點藥物需要高濃度才能產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)，且對生物靶標(biāo)一般具有弱親和力的特點，因此不會強烈抑制或激活某一藥物靶點，因而可以減少藥物的不良反應(yīng)。
再次，生物機體是一個復(fù)雜的可自我調(diào)節(jié)和平衡的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，長期使用某一單靶點藥物治療疾病，可以誘導(dǎo)機體內(nèi)部的適應(yīng)性變化而激活對抗保護機制或者旁路代償機制等，使疾病對該種藥物不再敏感，造成藥物的耐藥性，如單藥治療晚期腫痛患者經(jīng)常會造成多藥耐藥和治療失敗等。而多靶點藥物可以通過同時干預(yù)同一疾病的主要致病靶標(biāo)及其代償信號通路或者其保護性信號通路而減少疾病對藥物產(chǎn)生的耐藥性。

4、既然多靶點藥物有諸多好處，那么，如何來設(shè)計多靶點藥物呢？

多靶點藥物分子的合理設(shè)計方法主要是組合藥效團法，其又可分為偶聯(lián)藥效團法、融合藥效團法和合并藥效團法。偶聯(lián)藥效團法是設(shè)計多靶點藥物的最重要方法之一，又分為可分解性和不可分解性。其優(yōu)點是適用范圍廣，幾乎所有單靶點配體分子都可以通過這種方法連接成多靶點藥物。另外，該類多靶點藥物可以同時針對疾病相關(guān)的所有信號通路的靶標(biāo)進行組合設(shè)計，全面調(diào)節(jié)疾病的各個病理環(huán)節(jié)而實現(xiàn)最佳的治療效果、最小的毒副作用和最低的耐藥現(xiàn)象。該法的缺點是設(shè)計的多靶點藥物分子通常相對分子量較大(常大于500)溶解度和口服吸收較差等。偶聯(lián)藥效團法設(shè)計多靶點藥物實際上早就已經(jīng)應(yīng)用于藥物開發(fā)，如經(jīng)典抗菌藥物舒他西林就是采用亞甲基為連接子將半合成抗生素氨芐西林與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦連接形成的多靶點抗菌藥物。
合并藥效團法是設(shè)計多靶點藥物的另一個重要方法，該法是基于同一疾病相關(guān)的不同靶點的配體或配體結(jié)合位點的結(jié)構(gòu)相似性而實現(xiàn)的，同一疾病相關(guān)的不同藥物靶點可能屬于同一類型不同亞型的受體、酶或離子通道等，其配體結(jié)合位點常存在相似性如空問結(jié)構(gòu)、電性或者疏水性等方面相似，能夠兼容結(jié)合結(jié)構(gòu)類似的小分子配體，可以根據(jù)這種相似性而采用合并藥效團法設(shè)計多靶點藥物，尤其可利用計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)(CADD)進行基于受體相似性的多靶點藥物合理設(shè)計，而顯著提高藥物設(shè)計的效率。合并藥效團法的優(yōu)點是可以獲得相對分子量較小、理化性質(zhì)較適宜和藥代動力學(xué)特性較好的多靶點藥物，其成藥幾率較高，缺點是適用范圍較小，只適用于不同靶點的配體或配體結(jié)合位點結(jié)構(gòu)相似的情況，而當(dāng)這種相似性存在時，則這些不同靶點的功能也通常具有相似性，因而就難以更全面的調(diào)節(jié)復(fù)雜疾病的不同病理環(huán)節(jié)，顯然難以獲得最佳療效。

5、多靶點藥物設(shè)計，看似容易，卻存在多方面的困難

多靶點藥物設(shè)計的困難在于其限制因素較多，需要協(xié)調(diào)平衡多方面參數(shù)使之處于適度區(qū)間。如藥效學(xué)方面需要考慮靶標(biāo)組合的合理性、活性的平衡性和靶標(biāo)的選擇性；藥動學(xué)方面，要考慮ADME各方面特性的適當(dāng)與否；在化學(xué)方面，要考慮其理化性質(zhì)的合適與否等；靶標(biāo)組合方面，它要求選擇疾病病理機制中最關(guān)鍵的幾個靶標(biāo)進行組合，并且不同靶標(biāo)間應(yīng)該具有協(xié)同作用效果，即總效應(yīng)大于各靶標(biāo)分效應(yīng)之和，這樣才能保證靶標(biāo)組合的合理性；活性平衡方面，它要求多靶點藥物對各靶點的作用強度接近而不宜差別太大，盡量使它們的EC50或IC50值接近；靶標(biāo)選擇方面，要求多靶點藥物只選擇作用于所確定的靶標(biāo)組合，而不應(yīng)對其他靶標(biāo)有多余的活性，以減小不必要的副作用。
由于多靶點藥物各參數(shù)間的相互影響，一般需要在其各種性質(zhì)之間作必要的妥協(xié)和平衡，另外多靶點藥物研究中選擇高質(zhì)量的配體先導(dǎo)物也是提高其設(shè)計成功率的一個方面。盡管存在很多問題和困難，多靶點藥物的高療效和低毒性等優(yōu)勢己引起人們的廣泛關(guān)注，隨著現(xiàn)代系統(tǒng)生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)以及計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)等的發(fā)展，多靶點藥物研究必將取得更大的進步。

6、展望

當(dāng)下，創(chuàng)新藥物的研發(fā)是“形勢所迫”，同時也是“大勢所趨”。形勢所迫，迫于仿制藥的一致性評價，大勢所趨，趨于人類的不斷進步。我國目前對于創(chuàng)新藥物的研發(fā)能力，大多處于me-too，最好也就是me-better。對靶點的研究水平還無法和大型跨國制藥公司相提并論，就更別提對全新靶點的探索了。那么，對已知靶點合理的、最大可能的利用就顯得格外重要，多靶點藥物的合理設(shè)計，也許能為我們帶來更多、更好、更有競爭力的產(chǎn)品。即便短期不能為我們的藥物研發(fā)帶來明顯的收益，但這種思路還是值得擁有的！

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