近日，成都海博為藥業(yè)有限公司（以下簡稱“海博為藥業(yè)”）自主研發(fā)的Nav1.8抑制劑HBW-004285獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬用于急/慢性疼痛的治療。

目前，Nav1.8已成為非成癮性鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)冉冉升起的明星靶點(diǎn)。進(jìn)展最快的是Vertex開發(fā)的VX-548，于2023年1月剛在美國啟動III期臨床研究，尚未在中國申報(bào)臨床，且處在臨床研究階段的Nav1.8抑制劑寥寥無幾。在國內(nèi)，安全、高效、無成癮性的HBW-004285有望領(lǐng)跑這一賽道。

▲海博為藥業(yè)研發(fā)實(shí)驗(yàn)室

與HBW-004285同樣讓人驚艷的是海博為藥業(yè)的成長速度。2019年，具有20余年國內(nèi)外著名制藥公司藥物研發(fā)和管理工作經(jīng)驗(yàn)的李英富博士創(chuàng)立了海博為藥業(yè)，致力于小分子創(chuàng)新藥研發(fā)。短短4年時間，李博士率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)已申請發(fā)明專利26項(xiàng)，布局了10余條創(chuàng)新藥研發(fā)管線，確定了7個PCC，其中4項(xiàng)已申報(bào)IND，3項(xiàng)獲得新藥臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。

海博為藥業(yè)的創(chuàng)新力和成長力究竟蘊(yùn)含著怎樣的密碼？為此，上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱“美迪西”）作為海博為藥業(yè)的合作伙伴，特邀海博為藥業(yè)創(chuàng)始人李英富博士，為我們揭秘海博為藥業(yè)的創(chuàng)新成長密碼。

李英富 博士

海博為藥業(yè)創(chuàng)始人，李英富博士具有20余年國內(nèi)外著名制藥公司藥物研發(fā)和管理工作經(jīng)驗(yàn)，是唯一一個在拜耳公司的德國總部藥物研究中心、日本研究中心、美國研究中心從事過新藥研發(fā)和管理十多年的華人科學(xué)家?；貒笤群髶?dān)任揚(yáng)子江藥業(yè)首席科學(xué)官、成都睿智化學(xué)總經(jīng)理和集團(tuán)副總裁、成都倍特藥業(yè)有限公司藥物研究院院長、集團(tuán)副總裁等職務(wù)，是多個臨床候選藥物的第一發(fā)明人和項(xiàng)目總負(fù)責(zé)人。2019年創(chuàng)立成都海博為藥業(yè)，建立了透腦創(chuàng)新藥研發(fā)平臺、重磅抗腫瘤靶向創(chuàng)新藥開發(fā)平臺等頗具特色的技術(shù)平臺，驅(qū)動源頭創(chuàng)新。2020年榮獲成都市“2020年度天府菁蓉創(chuàng)業(yè)之星”，2021年榮獲“成都市新經(jīng)濟(jì)百名優(yōu)秀人才”，2022年通過國家高新技術(shù)企業(yè)認(rèn)定、四川省“專精特新“企業(yè)認(rèn)定。

Q1 美迪西：李博士，祝賀海博為藥業(yè)1類新藥HBW-004285獲批臨床！目前，多數(shù)Nav1.8抑制劑都研發(fā)失敗了，為何您要選擇這條少有人走的、也是少有人走完的疼痛賽道？

李英富博士：疼痛是繼心腦血管疾病、腫瘤之后的第三大健康問題。阿片類鎮(zhèn)痛藥的成癮性及濫用問題嚴(yán)重，全球每年多達(dá)6.9萬人死于阿片類藥物過量，1500萬人存在阿片類藥物依賴。鎮(zhèn)痛藥存在著極大的未被滿足的臨床用藥需求，歐美市場尤為明顯。

鈉離子通道是非阿片類鎮(zhèn)痛藥研究最為熱門的靶點(diǎn)之一。從Nav1.7到Nav1.8乃至Nav1.9，都不乏前仆后繼的研究，包括輝瑞、雅培、GSK等，但很遺憾多數(shù)折戟于臨床二期。

2020年，海博為藥業(yè)剛成立不久，我們考慮的領(lǐng)域一個是兵家必爭之地——腫瘤。當(dāng)時想再選一個領(lǐng)域來平衡公司發(fā)展。一直關(guān)注疼痛領(lǐng)域，正好看到VX-150在美國被授予突破性療法認(rèn)定，進(jìn)一步調(diào)研之后，覺得Nav1.8是一個有研究價值的靶點(diǎn)。其實(shí)Vertex深耕這個靶點(diǎn)很多年，在GSK獲得轉(zhuǎn)讓研究失敗后，重新接棒，推出了VX-150，臨床二期爬坡失敗后，又推出了VX-548。雖然Nav1.8這個靶點(diǎn)很難做到活性、藥代、安全性之間的平衡。但Vertex能夠通過改進(jìn)前藥兼顧這個平衡，讓我們看到了機(jī)會和希望，就進(jìn)入了疼痛這條賽道，在VX-150的基礎(chǔ)上作了比較大的改進(jìn)。
目前，國內(nèi)獲得IND的，除了恒瑞醫(yī)藥的HRS4800和濟(jì)煜醫(yī)藥的JMKX000623（均處于1期臨床），再就是HBW-004285?？梢哉f，這條賽道挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存，困難與希望也同在。

Q2 美迪西：HBW-004285躋身全球Nav1.8抑制劑藥物研發(fā)的第一梯隊(duì)。您能否分享下它的獨(dú)特優(yōu)勢和治療潛力？

李英富博士：HBW-004285是一種安全、高效、無成癮性的Nav1.8抑制劑，不需要進(jìn)行前藥修飾就可以滿足臨床開發(fā)的需要。我們測試了200種酶，40多個受體，除了Nav1.8，對其他靶點(diǎn)幾乎都無抑制作用，由此說明HBW-004285是一種高選擇性的Nav1.8抑制劑。同時，在美迪西做的毒理試驗(yàn)顯示出良好的安全性。此外，臨床前頭對頭對比研究顯示，HBW-004285較陽性對照物VX-150活性提高了大約10倍，藥代是其10倍左右，在安全性、有效性等關(guān)鍵成藥性有著顯著優(yōu)勢。此外，HBW-004285在鎮(zhèn)痛的持續(xù)性方面優(yōu)勢更為明顯。
不管是針對急性疼痛還是慢性疼痛，HBW-004285都非常有望成為Best-In-Class的新一代Nav1.8抑制劑。

Q3 美迪西：展望未來幾年，您預(yù)期海博為藥業(yè)在研發(fā)管線上會迎來哪些進(jìn)展？

李英富博士：目前，我們布局了十多條創(chuàng)新研發(fā)管線?，F(xiàn)在進(jìn)展最快的、重點(diǎn)推的是HBW-3220膠囊。從臨床前及臨床一期的初步數(shù)據(jù)來看，該藥物臨床差異化優(yōu)勢明顯，有望成為Best-In-Class第三代BTK抑制劑。同時，臨床結(jié)果也得到了國內(nèi)外Big pharma的重視，后期可能會授權(quán)在國際上研發(fā)。我們計(jì)劃申請突破性療法認(rèn)定，讓HBW-3220早一點(diǎn)在中國上市。
在疼痛領(lǐng)域，就是上面提到的Nav1.8抑制劑HBW-004285，有機(jī)會在三年左右完成三期臨床，遞交NDA。此外，還有在疼痛領(lǐng)域的另外兩個新靶點(diǎn)藥物，預(yù)計(jì)明年推到IND階段。

▲海博為藥業(yè)研發(fā)實(shí)驗(yàn)室

在腫瘤領(lǐng)域，我們布局了KRAS G12D和KRAS G12V。全球僅MRTX1133一款口服G12D抑制劑于2023年1月獲得FDA批準(zhǔn)，但生物利用度仍然很低。目前，我們已確定適用于口服KRAS G12D抑制劑臨床前候選化合物（PCC）HBW-012-D。與MRTX1133做頭對頭試驗(yàn)對比，HBW-012-D活性比MRTX1133高2~3倍，藥代比MRTX1133高10~60倍，基本解決了KRAS G12D口服抑制劑藥代差的國際性難題，有望成為世界第一梯隊(duì)的口服KRAS G12D抑制，預(yù)期在明年完成IND。
此外，我們還有相對較新的腫瘤免疫治療靶向藥物PAK4抑制劑HBW-008-A，通過改變細(xì)胞形態(tài)及腫瘤微環(huán)境，讓腫瘤由“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”，從而使T細(xì)胞更容易攻擊它，有望成倍提升PD-1和CAR-T的治療效果，成為具有First-In-Class潛質(zhì)的抗腫瘤藥物。

Q4 美迪西：海博為藥業(yè)創(chuàng)立僅4年，就取得了亮眼的成績，有何創(chuàng)新成長密碼？

李英富博士：首先要說的是團(tuán)隊(duì)。海博為藥業(yè)有一支年輕有朝氣的團(tuán)隊(duì)，極具學(xué)習(xí)力和創(chuàng)新力，核心管理層都和我一起工作合作十年以上，形成了高度默契。同時，我們的技術(shù)人員很多都具有國內(nèi)外知名藥企實(shí)戰(zhàn)經(jīng)歷，在合成、制劑、分析等領(lǐng)域積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。單說化學(xué)合成，我們就有30多個技術(shù)人員，多數(shù)都?xì)v經(jīng)了十多年的磨練，合成效率非常高。

其次，我們公司實(shí)行全員持股模式，每個員工都是股東。海博為藥業(yè)不僅是他們成就事業(yè)的地方，更是家，會給予他們更強(qiáng)烈的歸屬感和責(zé)任感。工作開心了，效率自然會高。

再次，和我個人經(jīng)歷也有關(guān)。我在拜耳公司的德國總部、日本、美國從事新藥研發(fā)和管理十多年，有作為戰(zhàn)略項(xiàng)目總負(fù)責(zé)人把控整個項(xiàng)目的經(jīng)驗(yàn)，對今天的選題、設(shè)計(jì)、關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的判斷等都有很大的幫助。比如我們所有的項(xiàng)目都會去對標(biāo)全球公認(rèn)的、已知結(jié)構(gòu)的在臨床階段的化合物，只有做到三到五個重要成藥性指標(biāo)，一半以上是能夠顯著超越，我們才會往前推。也正因?yàn)樽畛醵ㄎ坏母叨?，再加上海博為人努力的程度，才有了今天亮眼的成績?br/>
最后，我們的快速成長也離不開CRO的助力。比如我們沒有自己的生物、毒理團(tuán)隊(duì)，Nav1.8抑制劑HBW-004285的藥代、安評就委托美迪西來做。雙方發(fā)揮各自優(yōu)勢，推進(jìn)整個研發(fā)的質(zhì)量和效率都達(dá)到了最優(yōu)，從而順利推進(jìn)IND申報(bào)，獲得CDE的認(rèn)可。
這些都是海博為藥業(yè)走到今天不可或缺的重要因素。

Q5 美迪西：目前國內(nèi)藥物研發(fā)靶點(diǎn)同質(zhì)化加劇，內(nèi)卷嚴(yán)重，海博為藥業(yè)是如何做到特色化、差異化研發(fā)的？
李英富博士：有以下幾點(diǎn)可以和大家分享。第一點(diǎn)，要分析靶點(diǎn)研發(fā)現(xiàn)狀，在紅海中找到藍(lán)海。比如在內(nèi)卷嚴(yán)重的腫瘤領(lǐng)域，BTK抑制劑就有幾十家在做，但多數(shù)在做第二代BTK。第三代BTK做得比較好的主要有今年1月份剛上市的禮來的LOXO-305，這是FDA批準(zhǔn)的首個也是目前唯一一個三代BTK，另一個是臨床三期默沙東的ARQ-531。從臨床前頭對頭對比看，HBW-3220不僅對野生BTK，對服用一二代BTK后產(chǎn)生的各種耐藥突變，如C481S、C481R、T316A等抑制活性優(yōu)于LOXO-305、ARQ-531；對服用一二代BTK或LOXO-305后也會產(chǎn)生耐藥的另一主要突變L528W，HBW-3220也有很好的抑制作用。另外，HBW-3220還能抑制BTK下游的PLCγ2突變， LOXO-305可能對這一突變無效。從安全性方面來說，我們做了與ARQ-531頭對頭毒理比較，HBW-3220的安全性比ARQ-531好很多?？傮w來看，HBW-3220比LOXO-305的臨床應(yīng)用范圍更寬，比ARQ-531的安全性更好，市場前景更廣，成為Best In Class的可能性更大。找準(zhǔn)定位，再做出一些差異化的優(yōu)勢，這時候再看三代BTK抑制劑競爭相對就不卷了。

▲海博為藥業(yè)研發(fā)實(shí)驗(yàn)室

第二點(diǎn)，從國際視野看臨床需求。在疼痛領(lǐng)域，國內(nèi)做的很少，但國際上的臨床需求很大，Nav1.8又是一個有希望的靶點(diǎn)，所以我們選擇Nav1.8，選擇了疼痛領(lǐng)域。
最后一點(diǎn)，要找準(zhǔn)自己的定位。我們在做BTK時發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)透腦性的BTK抑制劑，借此我們搭建了【透腦藥物開發(fā)平臺】，進(jìn)一步的拓展了這個領(lǐng)域，在做出差異化的基礎(chǔ)上，做出自己的特色。

Q6 美迪西：李博士，您具有20余年國內(nèi)外著名制藥公司藥物研發(fā)和管理工作經(jīng)驗(yàn)。職業(yè)生涯見證著全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。作為成功的過來人，您認(rèn)為后輩如何在內(nèi)卷的時代實(shí)現(xiàn)躍遷？

李英富博士：躺平在中國的呼聲很高，但我發(fā)現(xiàn)身邊很多年輕人非常有追求。就像在我們團(tuán)隊(duì)里就有一群拒絕躺平的年輕人。他們做出的成績能夠和世界上最好的藥物去比拼，就會有持續(xù)的動力去打拼。其實(shí)對于其他年輕人也一樣，我們首先要做自己喜歡的事。如果你剛開始不是很喜歡，但決心做這一行，那你一定要讓自己喜歡它。因?yàn)橹挥邢矚g，才有激情，才有動力不斷去提升自己，去深耕行業(yè)。等有了一定的成就感，就會越做越有信心，越做越有激情，越做越有成果，這個過程就像滾雪球一樣。這是一件非常幸運(yùn)的事。

還有，我們要有終身學(xué)習(xí)的愿望和學(xué)習(xí)的能力，年齡、行業(yè)等從來不是限制生命可能性的理由。其實(shí)很多事情你都可以去嘗試，再多一點(diǎn)努力，就多一點(diǎn)成功。