缺乏明顯療效是新藥開發(fā)失敗的最重要原因。雖然動(dòng)物和人，疾病模型和疾病本身有著巨大區(qū)別，但實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型依然是預(yù)測(cè)后期臨床療效，降低臨床開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的最重要步驟之一。之前我們討論了如何對(duì)待動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的療效數(shù)據(jù)，比如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要評(píng)價(jià)（一）療效的大小，是否統(tǒng)計(jì)性顯著、（二）陰性/陽性對(duì)照是否異常、（三）量效曲線是否異常、（四）重復(fù)性、（五）生物標(biāo)記，療效是否通過項(xiàng)目靶點(diǎn)而產(chǎn)生等因素?，F(xiàn)在我們談?wù)効鼓[瘤動(dòng)物模型的演變。

腫瘤是在新藥開發(fā)過程中動(dòng)物模型較完善的一門學(xué)科。即使如此，臨床前的療效還常常不能轉(zhuǎn)換化到臨床認(rèn)證。目前常見的腫瘤動(dòng)物模型有小鼠接種腫瘤模型（包括鼠源或人源）、皮下異位移植腫瘤模型（PDX，包括體外生長或直接來自患者）、原位移植腫瘤模型（PDOX，轉(zhuǎn)移性腫瘤模型）、轉(zhuǎn)基因“腫瘤鼠”模型、以及“Xenopatients/Avatars”等。小鼠接種模型因?yàn)椴僮骱?jiǎn)易、成瘤率高、價(jià)格低廉等原因，尤其作為篩選模型而被廣泛應(yīng)用于抗癌藥物研發(fā)。1969年，Rygaard and Povlsen醫(yī)生首次把來自一個(gè)71歲直腸癌腫患的腫塊直接移植到缺乏胸腺細(xì)胞和T細(xì)胞的小鼠（裸鼠）改變了腫瘤研究領(lǐng)域。1這是人類首次把人類腫瘤腫塊移植到小鼠皮下生長，開始了腫瘤研究的新紀(jì)元。

皮下異位移植腫瘤模型（PDX）通常把來自患者腫瘤的腫塊直接移植到免疫缺陷小鼠的皮下。與傳統(tǒng)細(xì)胞株建立的腫瘤模型相比，異位移植腫瘤模型減少了體外培養(yǎng)步驟，保持了臨床腫瘤細(xì)胞的形態(tài)和分子生物學(xué)特征，因而更好地模擬人類腫瘤并預(yù)測(cè)臨床療效。雖然在小鼠皮下生長的腫瘤和供體的高分化腺癌相似，但是大多數(shù)人體實(shí)體瘤在免疫功能低下的小鼠皮下種植不發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性細(xì)胞株移植皮下之后也伴隨著極低的轉(zhuǎn)移率。受體/靶點(diǎn)/靶蛋白的表達(dá)情況也可能發(fā)生變化，因此不能很好地模擬人類腫瘤的微環(huán)境，從而影響了它在研究人類腫瘤轉(zhuǎn)移特征方面的價(jià)值。

Sordat課題組是最早報(bào)道原位移植腫瘤模型（PDOX）的實(shí)驗(yàn)室之一。2PDOX是將患者腫塊（或細(xì)胞/組織）移植到該腫瘤的源發(fā)器官，比如肝癌實(shí)體瘤（細(xì)胞）移植到肝臟、胃癌腫塊（細(xì)胞）移植到胃，這樣保持了腫瘤組織與其起源相同的體內(nèi)微環(huán)境，相對(duì)異位移植具有更高的臨床相關(guān)性，降低假陽性發(fā)生率。尤其重要的是原位移植模型的腫瘤類似人體腫瘤容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。1982年，Sordat研究團(tuán)隊(duì)把直腸癌細(xì)胞株注入裸鼠的大腸，長出腫瘤且腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。后來的研究表明，腫瘤在宿主體內(nèi)表達(dá)侵襲轉(zhuǎn)移能力，不但需要具備合適的移植環(huán)境，而且還依賴于腫瘤細(xì)胞之間、腫瘤細(xì)胞與宿主之間的相互作用。原位移植比通過尾靜脈、門靜脈、左心室、骨、脾、淋巴結(jié)等多途徑注射腫瘤細(xì)胞引起的腫瘤轉(zhuǎn)移更能模擬人類腫瘤轉(zhuǎn)移。除了直接移植患者腫塊和原位接種腫瘤細(xì)胞之外，原位移植腫瘤模型還可以先在皮下接種，成瘤后再移植至小鼠的原發(fā)器官。這樣先讓人源腫瘤組織在裸鼠皮下適應(yīng)裸鼠體內(nèi)環(huán)境，然后再接種于原發(fā)器官，有利于保證移植瘤的存活率。這類技術(shù)與直接原位移植瘤模型一樣充分展示人源腫瘤的生物學(xué)特性，與裸鼠皮下和腹腔移植瘤相比，其侵襲和轉(zhuǎn)移能力均優(yōu)于后者。自上世紀(jì)九十年代起，人們已經(jīng)廣泛使用來自患者的原位移植瘤模型，其中包括直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、以及胃癌模型等。

1988年4月，哈佛大學(xué)的Philip Leder和Timothy Stewart通過基因工程的方法，培育了一種高度易感乳腺癌的小鼠。這種轉(zhuǎn)基因的“腫瘤鼠”（也叫哈佛鼠）的Myc基因能被對(duì)激素敏感的鼠源乳腺腫瘤病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生乳腺癌?！肮鹗蟆钡膶＠暾?qǐng)也作為首例動(dòng)物專利曾在十多年前被炒得沸沸揚(yáng)揚(yáng)?！澳[瘤鼠”具有免疫活性，而不是象裸鼠那樣具有免疫缺陷，能夠研究腫瘤在腫瘤周圍組織的微環(huán)境中的發(fā)展以及抗癌藥物的分子和組織病理學(xué)影響。而且這種自發(fā)性“腫瘤鼠”模型可以明顯縮短動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)周期。再后來又開發(fā)了更復(fù)雜實(shí)驗(yàn)技術(shù)，其中包括同源重組、以及Cre-loxP系統(tǒng)激活腫瘤基因和敲除特定器官的腫瘤抑制基因等。在過去二十余年轉(zhuǎn)基因“腫瘤鼠”模型尤其在科研機(jī)構(gòu)曾一統(tǒng)天下，占據(jù)腫瘤動(dòng)物模型的大半壁江山。

2006年，約翰?霍普金斯大學(xué)的Hidalgo課題組報(bào)道采用嚴(yán)重免疫缺陷小鼠建立的移植瘤小鼠模型。比如他們使用一類肥胖糖尿病聯(lián)合免疫缺陷（NOD-SCID）的小鼠，但是這種小鼠模型的腫瘤依然不大會(huì)轉(zhuǎn)移。為了和五十年前的異位移植模型顯示區(qū)別，Hidalgo課題組賦予這個(gè)老模型一個(gè)新名稱—“Xenopatients”或“Avatars”。筆者認(rèn)為這類模型是新瓶裝舊酒，而且這類“新瓶里的舊酒”在2014年10月竟被登上《科學(xué)》雜志封面3。50年過去了，腫瘤動(dòng)物模型幾乎又回歸當(dāng)初，今天藥廠廣泛采用的腫瘤移植模型和Rygaard/Povlsen當(dāng)初的實(shí)驗(yàn)沒有什么本質(zhì)上的區(qū)別。