微粒制劑系指藥物或與適宜載體(一般為生物可降解材料)經(jīng)過一定的分散包埋技術(shù)制得具有一定粒度(微米級或納米級)的微粒組成的固態(tài)、液態(tài)、半固態(tài)或氣態(tài)藥物制劑，具有改善藥物的穩(wěn)定性、降低藥物不良反應(yīng)、延緩藥物釋放、提高藥物靶向性等優(yōu)良特性。隨著現(xiàn)代制劑技術(shù)的發(fā)展，微粒載體制劑已逐漸用于臨床，其給藥途徑包括外用、口服與注射。外用和口服微粒劑一般將有利于藥物對皮膚、黏膜等生物膜的滲透性，注射用微粒制劑一般具有緩釋、控釋或靶向作用，其中具有靶向作用的藥物制劑通常稱為靶向制劑。

    可注射性是注射用微粒制劑是否成功的主要因素，但目前很少有人關(guān)注改善給藥技術(shù)。微粒的大小范圍為1到1,000微米。皮下注入針頭是最容易的注射選擇，但對基于微粒的藥物輸送可能會帶來挑戰(zhàn)，因?yàn)樽⑸渫瓿珊笏鼈儠枞驅(qū)㈩w粒留在注射器中。

    近日麻省理工大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種計算模型，可以幫助改善注射類微粒制劑的可注射性并防止堵塞。該模型可以分析各種因素，包括顆粒的大小和形狀，以確定可注射性的最佳設(shè)計，該研究近日發(fā)表在《Science Advances》上。使用該模型，研究人員能夠成功注射的微粒的百分比增加了六倍。研究人員現(xiàn)在希望使用該模型來開發(fā)和測試可用于遞送癌癥免疫治療藥物的微粒以及其他潛在應(yīng)用。

    皮下注射針頭堵塞形成的數(shù)值模型

    為了從數(shù)字角度了解設(shè)計參數(shù)（即粒徑，形狀，濃度，分布，針規(guī)和溶液粘度）對可注射性的影響，對裝有2毫升氯仿的3毫升模型注射器進(jìn)行了計算模擬。這些模擬顯示，在注射器主體（針筒）中，最大流速幅度達(dá)到5.7 mm / s，在18G針頭中注射器尖端流速增加了近12倍（70.5 mm / s），在21G針頭中流速增加了近110倍（627 mm / s）。所得的壓力輪廓線還表明，注射器壁和柱塞承受的最高壓力值等于89 kPa。在進(jìn)樣口（柱塞）處產(chǎn)生的壓力梯度是整個注射針系統(tǒng)中流動的驅(qū)動力，導(dǎo)致拋物線速度曲線在中心線達(dá)到最大值。表壓從柱塞處的最高值（89 kPa）降至通向大氣的針閥出口處的零。

    當(dāng)使用水作為注射液時顆粒的重量克服了橫向阻力，整個顆粒團(tuán)沉降導(dǎo)致可注射性為零。在所研究的范圍內(nèi)，發(fā)現(xiàn)粘度對可注射性具有重大影響。與水相比，低粘度溶液[1％甲基纖維素（MC），μ= 0.37 Pa·s，入口速度為2.88 mm / s]的注入與水相比顯著增強(qiáng)了顆粒傳輸，在18G和21G針頭中流速分別提高了近50％和40％。

    研究人員在模型的背景下評估其他參數(shù)（即微粒濃度，形狀和大?。勺⑸湫缘挠绊憽Ｈ芤褐蓄w粒濃度的增加降低了兩個針頭（18G和21G）的可注射性，小針頭的可注射性的降低值是大針頭的兩倍。同時研究發(fā)現(xiàn)只有在超過某個濃度閾值（即每個注射量從500到800個顆粒）后，增加顆粒濃度才有效。載有250和500顆粒的溶液的可注射性幾乎相同，載有800和1000的顆粒溶液的可注射性也幾乎相同。

    不同參數(shù)對可注射性影響的實(shí)驗(yàn)研究

    研究人員通過對粘度、針規(guī)、顆粒形狀、粒度和顆粒濃度的分析觀察對可注射性的影響。對于針頭尺寸的影響觀察到類似的趨勢，因此減小針頭尺寸會降低可注射性。還觀察到在所研究的范圍內(nèi)，增加顆粒濃度沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著影響。如模擬所預(yù)測的，顆粒形狀對可注射性沒有重大影響，這些趨勢在兩種注射器尺寸之間是一致的。

    接下來研究人員使用基于一般線性模型的ANOVA來確定每個設(shè)計因素對可注射性的相對重要性。粘度是基于DOE1的最重要參數(shù)，貢獻(xiàn)率高達(dá)90％（P<0.0001）。通過排除粘度作為變量并在DOE2中使用較窄的針頭，粒徑和針規(guī)成為了兩個主要設(shè)計因素（P <0.05），而顆粒濃度和形狀的影響則可以忽略不計。

    設(shè)計優(yōu)化注射器幾何形狀以改善注射性

    研究人員試圖利用對微粒可注射性的理解來設(shè)計和測試針對增強(qiáng)微?？勺⑸湫远鴥?yōu)化的定制注射器設(shè)計。在詳細(xì)的設(shè)計步驟中，研究人員修改了注射器的典型幾何形狀，并在注射器尖端采用了噴嘴形的幾何形狀。該設(shè)計基于兩個相互連接的噴嘴幾何形狀，以增加整個注射器尖端每個噴嘴出口處的速度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩個設(shè)計參數(shù)對微粒的傳輸產(chǎn)生了重大影響：注射器壁的傾斜度θ以及針筒與注射器出口之間的距離L。與對照組類似的3 ml BD注射器相比，優(yōu)化的注射器設(shè)計在微?？勺⑸湫苑矫嫣峁┝私y(tǒng)計學(xué)上顯著的改善。定制注射器將平均注射能力提高了10％至36％，與商用注射器相比，尺寸更大的顆粒的注射能力有了更大的提高。

    在皮下注射中注射角度、流速和注射器位置都至關(guān)重要，所以體內(nèi)注射微?？赡芨咛魬?zhàn)性。為了測試經(jīng)過優(yōu)化設(shè)計的注射器，研究人員在五種動物模型中進(jìn)行了體內(nèi)可注射性實(shí)驗(yàn)，還根據(jù)數(shù)值結(jié)果評估了不同的注射策略，包括對注射前顆粒的初始分布進(jìn)行了修改等?；趦?yōu)化的注射器設(shè)計和改進(jìn)的顆粒分布相結(jié)合的注射技術(shù)可提供最佳效果，并顯著提高PLGA1和PLGA2的可注射性。

    結(jié)果討論

    研究人員開發(fā)了一個多物理場有限元模型，該模型將注射溶液的CFD模型與固體微粒的運(yùn)輸耦合在一起，使用該模型研究了影響微粒注射能力的重要設(shè)計參數(shù)并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以檢驗(yàn)這些設(shè)計參數(shù)對可注射性的影響和意義。根據(jù)數(shù)值和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究人員提出了一種模型來預(yù)測使用皮下注射裝置成功注射的機(jī)會。

    研究結(jié)果進(jìn)一步表明微粒大小將在確定可注射性中起主要作用。與較低濃度的大顆粒相比，注射大量的小顆粒會降低針頭堵塞的風(fēng)險。并且只要保持微粒的最大尺寸，各種形態(tài)就可以基本上提供可比較的注射性。在研究的參數(shù)范圍內(nèi)，發(fā)現(xiàn)溶液粘度是統(tǒng)計學(xué)上的主要因素，其次是粒度和針頭大小，在建議的范圍內(nèi)增加粘度會增加可注射性，顆粒尺寸的增加和針頭尺寸的減小通常會降低可注射性。研究還發(fā)現(xiàn)在注射器的中心線中濃縮顆粒與柱塞有一些偏移可以改善可注射性?？偠灾芯克幬镞f送微粒的研究人員只需將這些參數(shù)輸入模型中，即可預(yù)測其微粒的可注射性，從而節(jié)省了他們花時間來構(gòu)建不同版本的微粒并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測試的時間，基于數(shù)值和實(shí)驗(yàn)理解的設(shè)計框架有助于制造高性價比的量身定制的注射器以實(shí)現(xiàn)高可注射性。目前研究人員正在設(shè)計用于遞送癌癥免疫療法藥物的優(yōu)化系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以幫助刺激破壞腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，研究人員認(rèn)為這些類型的微粒還可以用于運(yùn)送各種疫苗或藥物，包括小分子藥物和生物制劑。

    該項(xiàng)研究成功的推動了微粒制劑的發(fā)展，美迪西在緩控釋制劑、微粒制劑以及蛋白質(zhì)和多肽藥物制劑有豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，并已有較多成熟產(chǎn)品移交給客戶。美迪西的制劑研發(fā)團(tuán)隊(duì)是一支具有與國內(nèi)外知名大中型企業(yè)合作成功的隊(duì)伍，提供涵蓋創(chuàng)新藥和仿制藥的一站式、系統(tǒng)化制劑研發(fā)服務(wù)，滿足客戶在不同研發(fā)階段的需求。美迪西不僅在傳統(tǒng)劑型的開發(fā)和研究上有著出色的表現(xiàn)，還擁有專業(yè)的難溶性創(chuàng)新藥技術(shù)平臺和專業(yè)的高端制劑技術(shù)平臺，如吸入給藥、眼用給藥、透皮給藥、緩控釋給藥和新型微粒系統(tǒng)給藥等平臺。美迪西會持續(xù)關(guān)注此項(xiàng)研究進(jìn)展，希望可以為微粒給藥系統(tǒng)的研發(fā)助力。