我國是全球糖尿病患者數(shù)量最多的國家，其次為印度和美國。據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)我國目前擁有1.164億糖尿病患者，全球每四個(gè)糖尿病患者就有一個(gè)來自于中國，并且這一趨勢預(yù)計(jì)將持續(xù)到2045年。目前全球范圍內(nèi)估計(jì)在20歲~79歲人群中有4.63億人患有糖尿病，其中絕大多數(shù)為二型糖尿病，其特征是胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)和維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)的能力受損。治療手段一般從口服降糖藥開始，但這些藥物只能起到暫時(shí)的作用并且常常伴隨體重增加等風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而增加許多常見癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括肝癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等，因此迫切需要開發(fā)能夠最大程度地控制血糖同時(shí)促進(jìn)體重減輕的藥物或藥物組合。
胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑（GLP-1RAs）是一類腸降血糖素，可增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌并減少食物攝入。這類藥物可降低空腹血糖水平并使血糖長期得到控制，同時(shí)在大多數(shù)患者中可引起輕度至中度的體重減輕。與之前的傳統(tǒng)藥物能達(dá)到的血糖水平相比可以讓更多的患者達(dá)到其血糖目標(biāo)。盡管它們具有獨(dú)特的作用機(jī)制和可靠的臨床記錄，但GLP-1RA也不能完全實(shí)現(xiàn)T2D患者的長期血糖控制，而且這些藥物引起的體重減輕也很少能糾正肥胖癥，給予能夠增加體重減輕的更高劑量也通常受到胃腸道副作用的限制。
GLP-1的多激動療法是一種近來引起人們極大興趣的治療策略，其目標(biāo)是促進(jìn)減肥和改善血糖控制，而不僅僅是GLP-1RA所提供的。已證明具有針對GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的平衡拮抗作用的肽可增強(qiáng)體重減輕和血糖控制，當(dāng)將胰高血糖素激動劑的生熱作用整合到多激動劑肽中時(shí)，體重減輕作用會進(jìn)一步增強(qiáng) 。
研究人員認(rèn)為FGF21可以作為與GLP-1配對的合適候選者。FGF21最近被確定為是一種重要的代謝激素，靶向肝臟、胰腺和脂肪組織，以調(diào)節(jié)胰島素敏感性、能量消耗和脂質(zhì)代謝。FGF21類似物正在尋求作為治療T2D以及肥胖和非酒精性脂肪性肝炎的候選藥物，新興的人類臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)似乎很有希望。此外，F(xiàn)GF21組分不僅可以將血糖作用定位在胰腺上，還可以通過作用于周圍組織以增加胰島素敏感性來進(jìn)一步改善血糖控制。
為此，研究人員試圖設(shè)計(jì)一種能夠同時(shí)具有GLP-1和FGF21受體激動作用的藥物并開發(fā)一種簡單而創(chuàng)新的策略，該策略結(jié)合了彈性蛋白樣多肽（ELP）作為GLP-1和FGF21之間的靈活連接體。在肥胖和高血糖的小鼠模型中，雙激動劑藥物可強(qiáng)有力地改善代謝參數(shù)，恢復(fù)血糖控制并抑制體重增加。同時(shí)，ELP將所需的給藥頻率減少到每周一次，解決了將GLP-1和FGF21開發(fā)為藥物的主要障礙之一（它們的血漿半衰期短，分別為幾分鐘和幾小時(shí)）。近日，該項(xiàng)研究成果發(fā)表在《Science Advances》上。
GLP1-ELP和ELP-FGF21協(xié)同治療具有減肥作用
研究人員為了檢驗(yàn)他們的假設(shè)，即GLP-1和FGF21在控制血糖和抑制體重增加方面具有更好的作用進(jìn)行了一項(xiàng)短期試驗(yàn)研究，比較了GLP-1 / FGF21聯(lián)合療法與每種單獨(dú)的藥物療法。
GLP-1和FGF21共同治療增強(qiáng)了單藥治療的血糖降低和體重增加抑制作用 來源（Science Advances）
給Db/db小鼠皮下注射GLP1-ELP、ELP-FGF21、GLP1-ELP和ELP-FGF21的等摩爾混合物，注射后48小時(shí)測量血糖水平和體重。與賦形劑相比，所有治療均顯著降低了血糖水平，而聯(lián)合治療導(dǎo)致血糖水平趨于低于每種單一藥物。用ELP-FGF21或GLP1-ELP處理可有效抑制體重增加（-0.9±0.3和-0.2±0.6％），并且在48小時(shí)內(nèi)體重又增加2.7±0.7％，相比之下用ELP-FGF21和GLP1-ELP組合治療的小鼠體重卻明顯降低了5.6±0.6％?？傊@些數(shù)據(jù)表明，GLP-1和FGF21在糖尿病小鼠中具有疊加作用以誘導(dǎo)體重減輕并改善血糖控制，從而激發(fā)了具有GLP-1和FGF21雙重激動作用的藥物開發(fā)，同時(shí)保留了ELP成分用于持續(xù)釋放。
GLP1-ELP-FGF21雙激動劑融合蛋白對體重和血糖具有持續(xù)的劑量依賴性作用
接下來測試雙激動劑藥物在糖尿病小鼠中的功效。之所以選擇
Db / db小鼠模型是因?yàn)槠錁O端的高血糖癥與肥胖癥相伴，高基線體重和血糖水平為識別雙重激動作用提供了廣闊的窗口。給小鼠以指定劑量單次皮下注射GLP1-ELP-FGF21，每天測量血糖水平，直到所有隊(duì)列均恢復(fù)到基線水平。
GLP1-ELP-FGF21雙激動劑融合蛋白對血糖和體重具有有效且持續(xù)的作用 來源（Science Advances）
在測試的兩個(gè)最高劑量（750和1000 nmol / kg）下，觀察到血糖相對于曲線下時(shí)間面積的顯著降低; 然而原始血糖對時(shí)間的數(shù)據(jù)顯示，不是效應(yīng)大小而是效應(yīng)持續(xù)時(shí)間以劑量依賴的方式增加。所有劑量均可將血糖水平從> 300降低至<150 mg / dl，最低劑量（250 nmol / kg）持續(xù)4天，最高測試劑量（1000 nmol / kg）持續(xù)8天。與媒介物對照相比，所有測試劑量的GLP1-ELP-FGF21均具有抑制體重增加的作用，而測試的兩個(gè)最高劑量均使得體重降低了7.2±2.3％。同時(shí)分析藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)和血糖-時(shí)間效數(shù)據(jù)（1000 nmol / kg）時(shí)發(fā)現(xiàn)最低治療濃度為100 nM，這是因?yàn)檠撬皆谘逅幬锼浇抵?00 nM以下的同一時(shí)間范圍內(nèi)恢復(fù)到基線。
總之，用GLP-1 / FGF21雙激動劑藥物治療肥胖和高血糖小鼠對體重和周圍血糖水平具有有效且持續(xù)的作用。一次注射足以維持治療的藥物水平并保護(hù)小鼠免受高血糖癥和體重增加的影響> 7天，這表明GLP1-ELP-FGF21適用于每周一次的給藥方案，并且確認(rèn)了1000 nmol / kg的劑量可在預(yù)期的給藥周期內(nèi)產(chǎn)生最大的治療效果。
GLP1-ELP-FGF21雙重激動劑在糖尿病小鼠中的表現(xiàn)優(yōu)于長效GLP-1RA和GLP-1 / FGF21藥物混合物
為了闡明GLP-1和FGF21對雙重激動劑在體內(nèi)的有效作用的相對貢獻(xiàn)以及了解將兩種藥物摻入單個(gè)分子的影響，研究人員將GLP1-ELP-FGF21的功效與GLP1-ELP單激動劑單一療法、ELP-FGF21單一療法以及GLP1-ELP和ELP-FGF21的等摩爾混合物的制備。
與長效GLP-1RA相比，GLP1-ELP-FGF21雙重激動劑可提供更好的血糖控制和防止體重增加 來源（Science Advances）
針對合成的GLP1-ELP融合以及GLP1-ELP和ELP-FGF21的等摩爾混合物，評估了藥物動力學(xué)曲線。盡管混合物中每種成分的吸收均符合零級釋放模型，但GLP1-ELP和ELP-FGF21都不能像GLP1-ELP-FGF21那樣保持穩(wěn)定的血漿水平，這表明在遞送GLP1-ELP-FGF21方面具有藥代動力學(xué)優(yōu)勢。
建立適當(dāng)?shù)膶φ蘸?，研究人員將雙激動劑治療與相應(yīng)的單激動劑ELP融合蛋白的急性和慢性代謝作用進(jìn)行了比較。每周用GLP1-ELP-FGF21（1000 nmol / kg）、GLP1-ELP（1000 nmol / kg）、ELP-FGF21（1000 nmol / kg）和賦形劑治療Db / db小鼠4周。在為期4周的研究中，與GLP1-ELP單藥治療相比，雙激動劑治療進(jìn)一步減輕了體重增加（分別為+14.1±1.6％和+25.3±1.9％）。ELP-FGF21單一療法并未對體重產(chǎn)生明顯影響，這表明FGF21和GLP-1之間的協(xié)同作用對于實(shí)現(xiàn)減重效果是必不可少的。
在開始慢性劑量研究之前（第0天）和治療結(jié)束（第27天）測定了糖化血紅蛋白A1c（％HbA1c）的百分比，％HbA1c反映了隨時(shí)間推移的平均循環(huán)葡萄糖水平，并且僅隨紅細(xì)胞更新而變化。小鼠的紅細(xì)胞平均壽命約為40天，因此為期4周的研究足以引起％HbA1c的明顯變化。相對于對照，ELP-FGF21和GLP1-ELP單一療法均顯著抑制％HbA1c升高，雙激動劑隊(duì)列顯示出最大程度的長期血糖控制，％HbA1c的最小變化為+0.3±0.2％。因此，與等摩爾劑量的長效GLP-1RA相比，用GLP1-ELP-FGF21雙激動劑藥物治療可提供更好的血糖控制，這可能是通過GLP-1和FGF21組分的協(xié)同作用來分別增強(qiáng)胰島素分泌和增加胰島素靈敏度。
接下來研究人員評估了GLP-1 / FGF21聯(lián)合療法的代謝作用。讓Db / db小鼠接受GLP1-ELP-FGF21（1000 nmol / kg）的單次皮下注射，GLP1-ELP（1000 nmol / kg）、ELP-FGF21（1000 nmol / kg）的混合物和ELP（1000nmol / kg）作為陰性對照。每天測量體重和周圍血糖水平，直到隊(duì)列恢復(fù)到基線水平，并在治療后6天進(jìn)行腹膜內(nèi)GTT（0.75 mg / kg），以評估如何長期維持血糖控制。
GLP1-ELP-FGF21雙激動劑形式在治療上優(yōu)于GLP-1 / FGF21單激動劑混合物 來源（Science Advances）
GLP1-ELP-FGF21處理后的環(huán)境血糖水平從> 300 mg / dl降低并維持在<150 mg / dl約10天，相比之下，1：1混合物組將血糖維持在<150 mg / dl的水平僅4天，此后水平開始恢復(fù)至基線。環(huán)境血糖相對于時(shí)間數(shù)據(jù)的AUC分析證實(shí)，與1：1混合物相比GLP1-ELP-FGF21處理提供了更加優(yōu)越的葡萄糖控制。盡管雙激動劑和單激動劑混合物治療組均顯示出改善的葡萄糖耐量，但用GLP1-ELP-FGF21處理的小鼠在60分鐘內(nèi)恢復(fù)到接近基線水平，而用1：1混合物或ELP處理的動物隊(duì)列在葡萄糖偏移后未返回各自的基線。這些結(jié)果清楚地證明了雙激動劑制劑所獨(dú)有的堅(jiān)固的葡萄糖耐量。
兩種組合療法均引起體重減輕，雙重激動劑和1：1混合隊(duì)列的體重分別降低5.8±0.8％和6.5±0.7％，GLP1-ELP-FGF21更大程度地抑制了體重增加，直至第8天都保持了凈體重減輕作用，而用1：1混合物進(jìn)行的治療僅第6天就停滯了凈體重減輕作用。這些結(jié)果進(jìn)一步支持了GLP-1和FGF21作為單個(gè)分子的傳遞，數(shù)據(jù)表明藥物釋放到全身循環(huán)中的調(diào)控更加一致。
總之，這些發(fā)現(xiàn)清楚地表明GLP-1和FGF21在糖尿病小鼠中具有協(xié)同作用。此外與兩種相應(yīng)藥物的混合物相比，GLP-1和FGF21與ELP融合以形成的雙重激動劑可產(chǎn)生更好的治療效果，從而驗(yàn)證了GLP-1 / FGF21聯(lián)合治療的多激動劑方法。
結(jié)果與討論
GLP-1與FGF21的融合是由其互補(bǔ)的藥理學(xué)驅(qū)動的，從而實(shí)現(xiàn)了治療代謝疾病的理想聯(lián)合療法的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：改善葡萄糖代謝、減少食物攝入和增加能量消耗。與GLP-1RA療法相比，在能量和葡萄糖調(diào)節(jié)嚴(yán)重缺陷的小鼠模型中，GLP1-ELP-FGF21療法可幫助小鼠減輕體重并加強(qiáng)血糖控制。與長效GLP-1和FGF21單激動劑的1：1混合物一起測試時(shí)，雙激動劑藥物始終顯示出優(yōu)異的代謝作用。
雙激動劑設(shè)計(jì)還具有易于給藥的優(yōu)勢。注射劑的臨床應(yīng)用受到體積、粘度和患者疼痛耐受性的限制。與在各自的支架上分別輸送激動劑相比，在一個(gè)ELP或任何基于聚合物的輸送支架上輸送兩種激動劑可使聚合物的化學(xué)計(jì)量比降低50％，因此雙激動劑方法降低了所需的注射濃度和粘度，從而實(shí)現(xiàn)了一種更容易注射的具有優(yōu)異穩(wěn)定性的治療劑。
總之，此項(xiàng)研究揭示了將GLP-1與FGF21組合作為長循環(huán)和長效融合體時(shí)產(chǎn)生的強(qiáng)效抗肥胖和抗糖尿病作用，表明了GLP-1 / FGF21的緩釋制劑雙重激動劑可能在治療超重T2D患者方面具有巨大潛力。該藥物將緩控釋劑與激活劑結(jié)合在一起，形成了獨(dú)特的傳導(dǎo)信號，此項(xiàng)研究不僅設(shè)計(jì)了具有雙重GLP-1 / FGF21受體激動作用的藥物，還為設(shè)計(jì)創(chuàng)新類的多激動劑藥物奠定了基礎(chǔ)。美迪西擁有緩控釋給藥等高端制劑的技術(shù)平臺，在緩控釋制劑研發(fā)方面已有豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)美迪西臨床前藥效部還擁有多種心腦血管疾病的動物模型，包括肥胖和糖尿病的模型等，美迪西會持續(xù)關(guān)注此項(xiàng)研究進(jìn)展，希望能為糖尿病新藥研發(fā)助力。
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