最近醫(yī)藥圈最火的頂流當(dāng)屬輝瑞新冠特效藥帕羅韋德(Paxlovid)和國民神藥布洛芬(Ibuprofen)。之前我們詳細(xì)給大家介紹過“通往抗新冠的特效航道——帕羅韋德”（點(diǎn)擊了解）。今天我們來聊聊布洛芬這位長青藥的合成和作用機(jī)制！近期的布洛芬那可謂是一粒難求，一躍成為響當(dāng)當(dāng)?shù)挠餐ㄘ洝?/p>

布洛芬

布洛芬，分子式C13H18O2，化學(xué)名為2-(4-Isobutylphenyl)propanoic acid。布洛芬是一種常用的非甾體類抗炎藥 (NSAID)，通過抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的合成，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎作用；通過下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而起解熱作用。布洛芬通常耐受性良好，一般不會引起臨床上明顯的嚴(yán)重急性肝損傷。

布洛芬化學(xué)結(jié)構(gòu)

布洛芬適應(yīng)癥

口服給藥：用于減輕輕度至中度疼痛，如關(guān)節(jié)痛，神經(jīng)痛，肌肉痛，偏頭痛，頭痛，痛經(jīng)，牙痛，也可用于減輕普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱。

注射給藥：用于解熱和鎮(zhèn)痛治療：治療輕至中度疼痛，作為阿片類鎮(zhèn)痛藥的輔助用于治療中至重度疼痛；發(fā)熱的退熱治療。

布洛芬作用機(jī)制

布洛芬是一種非對映異構(gòu)的手性藥物，包含R-布洛芬和S-布洛芬。藥代動力學(xué)研究表明藥物的大部分藥理活性形式是由其 S-對映體貢獻(xiàn)的，因?yàn)樗鼤种魄傲邢偎氐暮铣?。?20 世紀(jì) 70 年代初期至中期，首次報(bào)道了無活性 R-對映異構(gòu)體通過單向酶促轉(zhuǎn)化為活性S-對映異構(gòu)體。大約 40-60% 的R-對映異構(gòu)體在肝臟中代謝為S-布洛芬形式。其抗炎作用是由于S-布洛芬對環(huán)氧合酶 (COX) 具有抑制活性，COX負(fù)責(zé)前列腺素的合成，并在炎癥反應(yīng)加劇介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡中發(fā)揮重要作用。布洛芬抑制 COX，減少一氧化氮 (NO) 的產(chǎn)生并激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ (PPAR-γ)。

布洛芬作用機(jī)制[1]

布洛芬化學(xué)合成

布洛芬于 1961 年由 Boots Pure Chemical Company 首次獲得專利，并于 1984 年被批準(zhǔn)為非處方藥。自問世以來，布洛芬一直以 Advil? 和 Motrin? 等多個品牌銷售。布洛芬的合成是從異丁基苯開始的。合成過程包括 Friedel-Crafts ?；⑦€原、氯化物取代和 Grignard 反應(yīng)。 然后通過 IR 和 1 H NMR 光譜分析每個步驟的產(chǎn)物，并通過熔點(diǎn)的測定分析確認(rèn)最終產(chǎn)物。

1992 年，BHC 公司開發(fā)了一種新的可持續(xù)合成方法，將合成步驟減半。第一步使用無水氟化氫作為催化劑和溶劑，然后將其回收再利用。此外，BHC 方法背后的真正亮點(diǎn)在于降低了不需要的廢物和雜質(zhì)，只產(chǎn)生一個水分子作為副產(chǎn)品，正是這一點(diǎn)促成了真正的綠色合成。

布洛芬的化學(xué)合成[2]

2009年，F(xiàn)lorida State University 的Andrew?R. Bogdan等人使用微型反應(yīng)器合成布洛芬。微型反應(yīng)器是在微通道或窄孔管中進(jìn)行更安全、更高效、更具選擇性的化學(xué)轉(zhuǎn)化。使用異丁基苯和丙酸為原料，反應(yīng)總時(shí)間約為10分鐘，粗產(chǎn)率為 68%，重結(jié)晶后產(chǎn)率為 51% (通過 GC 和 NMR 分析純度為 99%)。

布洛芬連續(xù)合成工藝[3]

2014年，Massachusetts Institute of Technology (MIT)的David R. Snead, 博士和Timothy F. Jamison教授以異丁苯和丙酰氯為原料，進(jìn)行多步連續(xù)化反應(yīng)。從起始原料到得到目標(biāo)化合物，在三分鐘的總時(shí)間內(nèi)，布洛芬從其基本結(jié)構(gòu)單元組裝而成，每一步的平均產(chǎn)率超過 90%。

布洛芬連續(xù)合成工藝[4]