疫苗的快速開發(fā)對(duì)于持續(xù)的抗新冠病毒至關(guān)重要。然而挑戰(zhàn)也一直存在，比如新變體的不斷出現(xiàn)。因此，開發(fā)抗病毒療法也是應(yīng)對(duì) COVID-19 持續(xù)威脅的重要方法。輝瑞帕羅韋德 (Paxlovid) 新冠口服藥于2021年底首次上市，直到今年2月，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站發(fā)布了該藥品進(jìn)口注冊(cè)的要聞，并在短期內(nèi)納入醫(yī)保支付體系，一時(shí)間轟動(dòng)斐然。
值得一提的是，針對(duì)抗擊新冠藥物的臨床前研發(fā)，美迪西一方面早已建立完善的
mRNA疫苗生物分析技術(shù)平臺(tái)；另一方面，對(duì)于活性藥物成分或具有成藥性的候選化合物，美迪西可提供專業(yè)的處方前服務(wù)，引領(lǐng)化合物進(jìn)入后期開發(fā)。美迪西的處方前研究團(tuán)隊(duì)具有從事各類化合物研發(fā)的豐富經(jīng)驗(yàn)，幫助客戶成功推進(jìn)化合物的早期篩選。
由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的 COVID-19 全球爆發(fā)已成為全球大流行 3 年多。隨著疾病的進(jìn)展，COVID-19 患者表現(xiàn)出多種廣泛的癥狀。常見的輕中度癥狀包括發(fā)燒、干咳、疲勞、嗅覺喪失和腹瀉。在嚴(yán)重及危急時(shí)刻，患者可能會(huì)出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征等肺部癥狀?；加懈哐獕骸⒎逝趾吞悄虿〉燃韧膊〉幕颊邥?huì)表現(xiàn)出更高的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和更低的存活率。與女性相比，感染 COVID-19 的男性免疫力較低，死亡率較高。這可能歸因于決定性別的基因表達(dá)、染色體和/或激素。當(dāng) COVID-19 進(jìn)展到嚴(yán)重階段時(shí)，血漿中炎癥相關(guān)因子的水平顯著升高，包括 IL-1、IL-6、IL-7、G-CSF、IP-10、MCP1、MIP1α 和 TNFα，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴。研究表明，細(xì)胞因子風(fēng)暴與肺損傷、多器官衰竭和嚴(yán)重 COVID-19 病例的不良預(yù)后直接相關(guān)。
處于不同階段的 COVID-19 療法[1]
新冠口服藥研發(fā)進(jìn)展
疫苗與口服新冠治療藥物是對(duì)付新冠病毒的重要方法，也是減少新冠感染死亡的有力武器。目前已經(jīng)驗(yàn)證的靶點(diǎn)主要為3CL蛋白酶 (3CLpro) 和RNA聚合酶 (RdRp)。3CL 蛋白酶抑制劑中熱門的如輝瑞的 Paxlovid、鹽野義的 S-217622 等。
新冠口服藥物管線
帕羅韋德 Paxlovid
帕羅韋德 (Paxlovid) 是輝瑞的一種口服小分子新冠病毒治療藥物，以兩片奈瑪特韋 (Nirmatrelvir; PF-07321332) 和一片利托那韋 (Ritonavir) 的組合包裝進(jìn)行給藥。口服 Paxlovid 可使住院和死亡率降低~90%。
奈瑪特韋 (Nirmatrelvir; PF-07321332) 是一種 3CL 蛋白酶 (3CLpro) 抑制劑，抑制 SARS-CoV-2 蛋白以阻止病毒復(fù)制。利托那韋 (Ritonavir) 是一種細(xì)胞色素酶 CYP3A4 抑制劑，可降低 PF-07321332 的代謝，使 PF-07321332 在較高濃度下在體內(nèi)停留更長(zhǎng)時(shí)間，提高其治療濃度。
Paxlovid 可用于治療發(fā)病 5 天以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人及 12 歲以上體重大于 40kg 的青少年 (我國(guó)國(guó)家衛(wèi)健委將適應(yīng)人群調(diào)整為只用于成人)。對(duì)于成人而言，五項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)包括：低氧血癥活呼吸窘迫進(jìn)行性加重、組織氧合指標(biāo)惡化或乳酸進(jìn)行升高、胸部影像學(xué)顯示肺部病變明顯進(jìn)展等。對(duì)兒童而言，有呼吸頻率增快、精神反應(yīng)差、嗜睡，有基礎(chǔ)疾病等六項(xiàng)指標(biāo)。
Paxlovid的快速推進(jìn)
2020年3月13日，Dafydd R Owen 等人啟動(dòng)蛋白酶抑制劑項(xiàng)目
2020年7月22日，首次合成 Nirmatrelvir (PF-07321332)
2021年3月23日，啟動(dòng) I 期臨床試驗(yàn)
2021年9月2日，啟動(dòng) II/III 期臨床試驗(yàn)
2021年12月9日，完成 III 期臨床試驗(yàn)
2021年12月22日，F(xiàn)DA 緊急批準(zhǔn)
2022年2月11日，NMPA 緊急批準(zhǔn)
2022年3月9日，簽訂商業(yè)協(xié)議
2022年3月15日，國(guó)家衛(wèi)健委將其加入到《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》
2022年3月16日深夜，兩萬盒運(yùn)抵浦東機(jī)場(chǎng)
2022年3月18日，兩小時(shí)完成清關(guān)
2022年3月20日，到達(dá)長(zhǎng)春，立即送往抗疫前線
2022年3月22日，國(guó)家醫(yī)保局將輝瑞新冠口服藥納入醫(yī)保支付范圍
3CL蛋白酶
SARS-CoV-2 產(chǎn)生兩種多聚蛋白，pp1a 和 pp1ab，它們由兩種病毒編碼的半胱氨酸蛋白酶加工，主要蛋白酶為 3CL 蛋白酶 (3CLpro) 和木瓜蛋白酶樣蛋白酶。其他冠狀病毒的誘變實(shí)驗(yàn)表明， 3CLpro 的活性對(duì)于病毒復(fù)制至關(guān)重要。3CLpro 在超過 10 個(gè)連接處蛋白水解處理病毒 p1a/p1ab 蛋白，以生成一系列對(duì)病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要的非結(jié)構(gòu)蛋白，包括 RdRp、解旋酶和 3CLpro 本身。蛋白酶在病毒復(fù)制中的基本功能重要性導(dǎo)致蛋白酶抑制劑在對(duì)抗多種病毒方面的臨床成功。使 3CLpro 成為有吸引力的抗病毒藥物靶點(diǎn)。
Nirmatrelvir (PF-07321332)
奈瑪特韋 (Nirmatrelvir; PF-07321332) 是一種 3CLpro 抑制劑，對(duì) SARS-CoV-2 和其他冠狀病毒具有有效的體外抗病毒活性。通過對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬證明了PF-07321332 與冠狀病毒 3CLpro 的結(jié)合機(jī)制。研究配體-蛋白質(zhì)相互作用的動(dòng)態(tài)行為發(fā)現(xiàn) PF-07321332 通過與 3CLpro 的催化二元?dú)埢?His41-Cys145 相互作用顯示出更強(qiáng)的結(jié)合。這項(xiàng)研究將有助于開發(fā)和優(yōu)化特異性更強(qiáng)的化合物來對(duì)抗冠狀病毒疾病。
Dafydd R Owen 等人報(bào)道了 PF-07321332 的發(fā)現(xiàn)和表征，PF-07321332 可針對(duì)參與病毒復(fù)制的多蛋白裂解的主要蛋白酶。PF-07321332 是一種口服生物可利用的 SARS-CoV-2 主要蛋白酶抑制劑，具有體外抗病毒活性和出色的脫靶選擇性和體內(nèi)安全性。PF-07321332 可口服給藥，具有良好的選擇性和安全性，并可防止小鼠模型感染。在 I期臨床試驗(yàn)中，體外研究結(jié)果表明 PF-07321332 達(dá)到了預(yù)期抑制病毒的濃度。PF-07321332 還抑制其他冠狀病毒，包括嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒 (SARS-COV-1) 和中東呼吸綜合征冠狀病毒 (MERS-CoV)，并可能成為抵御未來病毒威脅的武器庫(kù)。
PF-07321332 可有效降低小鼠肺中的 SARS-CoV-2 MA10 病毒載量。研究人員在小鼠 SARS-CoV-2 MA10 模型中評(píng)估了 PF-07321332 的體內(nèi)抗病毒效果。使用 SARS-CoV-2 MA10 鼻內(nèi)感染 BALB/c 小鼠，導(dǎo)致 10 周齡小鼠體重減輕約 10%。在感染 SARS-CoV-2 MA10 后，與對(duì)照組小鼠相比，使用 PF-07321332 (劑量為 300 和 1000 mg/kg，每天兩次) 治療的小鼠體重減輕。感染后 4 天處死小鼠并通過 CCID50 檢測(cè)評(píng)估肺部病毒滴度。對(duì)照組的感染動(dòng)物在肺部有強(qiáng)烈感染 (平均滴度為 log10 4.93±0.140 CCID50/mL SARS-CoV-2 MA10)，而用 PF-07321332 治療的小鼠中病毒顯著降低 (300 和 1000 mg/kg PF-07321332 治療組的平均病毒滴度分別為 log10 3.53±0.187 和 log10 3.02± 0.423 CCID50/mL)。
PF-07321332在動(dòng)物模型中有效[2]
總結(jié)與展望
Paxlovid 作為口服新冠肺炎治療新藥，在臨床研究中表現(xiàn)優(yōu)秀，使新冠肺炎患者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 ~90%，同時(shí)具有不易耐藥、對(duì)變異株有效等優(yōu)勢(shì)，被認(rèn)為是改變目前疫情防控策略的治療方法。目前中國(guó)已附條件批準(zhǔn) Paxlovid 的進(jìn)口注冊(cè)，作為一種能改變新冠肺炎疫情防控策略的藥物。
由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒 2型 (SARS-CoV-2) 引發(fā)的新型冠狀病毒肺炎疫情，給人類健康帶來前所未有的威脅，也給全世界敲響了警鐘。除疫苗外，抗病毒療法是醫(yī)療保健應(yīng)對(duì)新冠病毒肺炎持續(xù)威脅的重要組成部分。對(duì)于活性藥物成分或具有成藥性的候選化合物，美迪西可提供專業(yè)的處方前服務(wù)，引領(lǐng)化合物進(jìn)入后期開發(fā)。美迪西的處方前研究團(tuán)隊(duì)具有從事各類化合物研發(fā)的豐富經(jīng)驗(yàn)，幫助客戶成功推進(jìn)化合物的早期篩選。
參考文獻(xiàn)：
[1] Jieya Wu, et al. Prospective:Evolution of Chinese Medicine to Treat COVID-19 Patients in China. Front Pharmacol. 2021 Feb25;11:615287.
[2] Dafydd R Owen, et al. An oralSARS-CoV-2 Mpro inhibitorclinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021 Dec24;374(6575):1586-1593.
[3] Bilal Ahmad, et al. Exploring theBinding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor throughMolecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations. Int J Mol Sci. 2021 Aug24;22(17):9124.
[4] Britton Boras, et al. Preclinicalcharacterization of an intravenous coronavirus 3CL protease inhibitor for thepotential treatment of COVID19. Nat Commun. 2021 Oct18;12(1):6055.
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