美迪西在藥物安全性評價方面有專業(yè)的團隊和實戰(zhàn)經(jīng)驗，可提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)和快速的周轉(zhuǎn)期以支持各項藥物安全評價研究。毒理學研究可按照非GLP或者GLP標準執(zhí)行。我們的研究平臺已被評為上海研發(fā)公共服務平臺。

服務項目

• 單次給藥毒性試驗（嚙齒類和非嚙齒類）

• 反復給藥毒性試驗（嚙齒類和非嚙齒類）

• 安全藥理試驗：中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究、心血管系統(tǒng)（犬和猴的遙測和非遙測技術(shù)）、呼吸系統(tǒng)、hERG

• 遺傳毒性試驗

• 生殖毒性試驗[生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(生殖I段)、胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗（生殖II段）]

• 免疫原性試驗

• 毒代動力學

• 局部毒性試驗（溶血、過敏、刺激性試驗）

• 新給藥技術(shù)的毒理試驗：吸入毒理

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重復給藥毒性試驗/長期毒性試驗

重復給藥毒性試驗（長期毒性試驗），即新藥完成主要藥效學和急性毒性試驗，確認有進一步研究價值后，進行的重復給藥毒性試驗，觀察藥物對動物的毒性反應。 長期毒性試驗是在一段時間（給藥時間的長短根據(jù)該藥擬臨床應用的情況決定，一般1個月以上）內(nèi)通過連續(xù)反復多次給藥，觀察實驗動物出現(xiàn)的毒性反應、血液學、血液生化及病理學的改變，分析劑量毒性效應的關(guān)系，主要靶器官，毒性反應的性質(zhì)和程度，毒性反應的可逆性，動物的耐受量，無毒反應劑量，毒性反應劑量 及安全范圍等；還可以了解產(chǎn)生毒性反應的時間，達峰時間，持續(xù)時間；是否有遲發(fā)性毒性反應，是否有蓄積毒性，是否有耐受性等等。
長期毒性試驗是藥物安全評價的主要內(nèi)容之一，是能否過渡到臨床試用的主要依據(jù)。對推測臨床試驗的起始劑量和安全劑量范圍，提示臨床試驗重點監(jiān)測指標，臨床試驗藥物中毒的解毒具有重要意義。
 

主要研究內(nèi)容：

長期毒性試驗（重復給藥毒性試驗）是藥物非臨床安全性評價的核心內(nèi)容，它與急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理學研究有著密切的聯(lián)系，是藥物從藥學研究進入臨床試驗的重要環(huán)節(jié)。在藥物開發(fā)的過程中，長期毒性試驗的目的是通過重復給藥的動物試驗表征受試物的毒性作用，預測其可能對人體產(chǎn)生的不良反應，降低臨床試驗受試者和藥品上市后使用人群的用藥風險。具體包括以下五個方面：

①預測受試物可能引起的臨床不良反應，包括不良反應的性質(zhì)、程度、劑量－反應關(guān)系和時間－反應關(guān)系、可逆性等；

②判斷受試物反復給藥的毒性靶器官或靶組織；

③推測臨床試驗的起始劑量和重復用藥的安全劑量范圍；

④提示臨床試驗中需重點監(jiān)測的指標；

⑤還可以為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考。

必須強調(diào)的是，長期毒性試驗的最終目的是為臨床試驗和臨床用藥服務。本指導原則旨在為長期毒性試驗提供技術(shù)參考，同時也希望能夠?qū)λ幤返募夹g(shù)審評工作提供幫助，促進藥品審評機構(gòu)與藥品注冊申請人之間就長期毒性試驗達成更為廣泛的共識。 本指導原則為化學藥物長期毒性試驗的一般性原則，僅代表目前對于長期毒性試驗的基本認識，其中的內(nèi)容不完全是進行藥物長期毒性試驗時必須完成的內(nèi)容。具體藥物的長期毒性試驗應在本指導原則的基礎(chǔ)上，根據(jù)藥物的自身特點制訂試驗方案。

重復給藥毒性試驗的主要目的是NOAEL值。推薦用于支持人臨床試驗的臨床前安全性評價試驗的給藥周期在ICH M3、ICH SA、ICH S6(R1)/ICH M3(R2)中有較詳細的說明。重復給藥毒性試驗在兩個動物品種（一個是嚙齒類動物）的最短給藥時間2~4周，此試驗周期將支持為期2周內(nèi)的I期臨床試驗（人體藥理學）和II期臨床試驗（治療作用初步評價階段）；超過2周的臨床試驗，需要分別由1、3或者6個月的毒性試驗給予支持；6個月的嚙齒類動物和長期的非嚙齒類動物試驗支持鯧魚6個月的臨床試驗。

（一）亞急性毒性試驗（2~4周）

重復給藥毒性試驗的期限通常與I期臨床試驗的期限、觀察指標和擬定的給藥周期有關(guān)。對于一些臨床適應癥，2周的試驗足以支持I期臨床試驗。然而，對于大多數(shù)的供試品，給藥多余1次的臨床試驗必須由4周的毒性試驗來提供充分的安全性信息。動物毒性試驗的期限應該等于或者超過人體臨床試驗期限，直至達到所推薦的臨床前重復毒性試驗的最長期限。對于已經(jīng)進行的急性（單次給藥）和1~2周（確定劑量范圍的研究）試驗來說，通常下一步要進行的4周重復給藥毒性試驗。因此，4周試驗旨在為候選藥物豐富毒性數(shù)據(jù)。當經(jīng)過較長時間的給藥，這些試驗應通過得到MTD和確定NOAEL值來進一步地描述毒性特征。
一般2~4周試驗通過臨床癥狀、體重和飼料消耗量、臨床病理學、血液學和組織病理學參數(shù)等進行評價。試驗還需要設置恢復期，以觀察毒性反應是否可逆或者是否有可能恢復?；謴推趧游飸摪谥髟囼灲M內(nèi)，并且給藥劑量等與其他試驗動物一樣。給藥途徑應與擬定的臨床給藥途徑相同，給藥方案應取決于供試品的藥效學特性。毒性評價主試驗動物數(shù)量一般每組每個性別至少10只動物。由于增加了給藥次數(shù)，試驗一般還需進行伴隨的毒代動力學分析，動物數(shù)量取決于可接受的血液采樣體積、采樣次數(shù)以及采樣時間，需要考慮避免因生理功能的改變對所分析生物學數(shù)據(jù)產(chǎn)生的潛在影響。

（二）亞慢性毒性試驗（13周）

對于13周重復給藥毒性試驗，嚙齒類動物一般要求每組每個性別15~30只動物，還包括額外進行毒代動力學分析的動物。毒代動力學樣品的采集至少包括給藥開始時、給藥中期和給藥結(jié)束時?？梢詫⒍敬治龅膭游锓峙渲粱謴推?，以評價所有發(fā)現(xiàn)的有害反應的可逆性。一般的實驗設計是每組每個性別設20只動物，在給藥中期尸檢單性別各5只動物，給藥期結(jié)束時尸檢單性別各10只動物，存活動物進入恢復期。

對于非嚙齒類動物來說，犬和非靈長類動物是13周重復給藥毒性試驗中使用最多的兩個動物品種。13周非嚙齒類動物試驗的設計與嚙齒類動物試驗的主要差別在于每組動物數(shù)量和毒代動力學分析采樣。非嚙齒類動物13周試驗每組每個性別一般4-5只動物。如果設恢復期，則恢復期每組每個性別設1~2只動物。如果試驗中任何組別中有動物出現(xiàn)死亡，則減少相應組別恢復期的動物數(shù)量，并且與主試驗一起進行評價。在嚙齒類動物和非嚙齒類動物試驗中，毒理學評價參數(shù)與2~4周毒性試驗大體相同。13周重復給藥毒性試驗不僅用于支持給藥周期相應延長的臨床試驗，而且可用于制定慢性試驗的劑量參考。這些試驗建立了長期暴露的毒理學數(shù)據(jù)和毒代動力學數(shù)據(jù)，對于評價延長給藥周期的人體潛在毒性起著關(guān)鍵性作用。

（三）慢性毒性試驗（6~12個月）

在ICH成立之前，對慢性毒性試驗的管理在美國、日本和歐盟是不同的。美國和日本要求12個月，歐洲要求6個月，以覆蓋3個月試驗和2年的致癌性試驗之間的中間時期。結(jié)果是許多醫(yī)藥公司實施嚙齒類動物和非嚙齒類動物2個慢性重復給藥試驗，一個是為期6個月以支持各種臨床試驗，一個是為期12個月支持在美國與日本上市。經(jīng)過這些重復給藥毒性試驗資料庫的漫長評價后，ICH S4建議慢性毒性試驗應該從為期12個月的嚙齒類動物試驗減少至6個月，12個月的非嚙齒類動物試驗減少至9個月。在嚙齒類動物和非嚙齒類動物實驗中，使用的動物數(shù)量和毒理學評價參數(shù)與13周毒性試驗大體相同。