隨著抗體技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，雙抗研發(fā)呈現(xiàn)出良好的發(fā)展前景，有望填補(bǔ)當(dāng)前療法在部分適應(yīng)癥上的不足，近日，美迪西助力百奧泰雙抗(PD-L1/CD47) 申報(bào)臨床。

隨著雙抗技術(shù)的發(fā)展，雙抗如今呈現(xiàn)出良好的發(fā)展前景，各大公司在布局雙抗產(chǎn)品研發(fā)的同時(shí)，也高度關(guān)注在雙抗生物分析中有哪些需要針對(duì)性加以注意和考量的法規(guī)和技術(shù)要點(diǎn)。美迪西生物技術(shù)藥物分析部致力于為客戶量身打造 Case by Case 的生物分析方法。

雙抗藥物發(fā)展史

50 年前，Nisonoff 及其同事提出雙特異性抗體（bsAb) 的概念。隨后的幾十年里，研究證實(shí)了雙特異性抗體能夠把免疫細(xì)胞吸引到腫瘤部位并能誘導(dǎo) T 細(xì)胞殺死腫瘤，為癌癥治療和診斷提供了一種新的有潛力的免疫治療方法。截至今年7月份，已有200多種雙抗藥物處于臨床及臨床前研究階段。

癌癥中雙特異性抗體的示意圖：作用機(jī)制和潛在靶點(diǎn)[1]

雙抗熱門(mén)靶點(diǎn)介紹

雙抗研發(fā)約有近百種雙抗靶點(diǎn)聯(lián)合方式。與單抗靶點(diǎn)選擇相對(duì)較高的集中度相比，雙抗靶點(diǎn)選擇更加多元化。雙抗開(kāi)發(fā)數(shù)量排名前十的靶點(diǎn)有 CD3， PD-L1、CD47、CD20、EGFR 等。

CD3 是目前最熱門(mén)的雙抗靶點(diǎn)選擇，與其他靶點(diǎn)聯(lián)合的數(shù)量最多。除 CD3 外，雙抗聯(lián)合數(shù)量較多的靶點(diǎn)還有 PD-1、PD-L1 和 CD47。如近期，美迪西助力百奧泰的首款雙特異性抗體 BAT7104 申報(bào)臨床，BAT7104 便是 PD-L1/CD47 雙抗。

PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的開(kāi)發(fā)給癌癥帶來(lái)了革命性的治療策略，一直以來(lái)都是腫瘤免疫領(lǐng)域的前沿研究方向，也是國(guó)內(nèi)大部分創(chuàng)新藥企開(kāi)啟免疫治療領(lǐng)域的首選。

CD47 是一個(gè)五次跨膜蛋白, 分子量約為 45-55kDa，屬于免疫球蛋白超家族成員。大部分腫瘤細(xì)胞中 CD47 呈高表達(dá)狀態(tài)，如骨髓瘤、利約姆約肉瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤和肝細(xì)胞癌；是癌癥免疫逃逸的機(jī)制，屬于一種新型的免疫檢查點(diǎn)，是腫瘤免疫治療研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)之一。

表1：靶向 CD47 的雙抗臨床研究進(jìn)展，截至 2021 年 3 月[1]

雙抗藥物市場(chǎng)概述

雙抗藥物是免疫治療藥物的重要發(fā)展方向之一。與單抗相比，雙抗藥物在療效提升、副作用降低等方面具備優(yōu)勢(shì)，被稱為“第二代”免疫治療藥物，其研發(fā)受到全球多個(gè)醫(yī)藥企業(yè)的關(guān)注。

雙抗藥物研發(fā)壁壘高，但未來(lái)市場(chǎng)空間廣闊，因此全球進(jìn)入雙抗領(lǐng)域布局的企業(yè)正在不斷增多。國(guó)外市場(chǎng)中，雙抗藥物研發(fā)企業(yè)主要有羅氏、Amgen、MacroGenics、Xencor、Genmab、阿斯利康等。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中，布局雙抗藥物市場(chǎng)的企業(yè)則主要有康寧杰瑞、百濟(jì)神州、岸邁生物、信達(dá)生物、康方生物、武漢友芝友、恒瑞醫(yī)藥、四川百利等。

在全球范圍內(nèi)，處于臨床及臨床前階段的雙抗藥物有 200 余款，其中腫瘤治療藥物占據(jù)主導(dǎo)地位，份額占比達(dá)到 8 成左右，其他疾病治療藥物研發(fā)較少。

目前已獲批上市的雙抗藥物有四款，分別是 Trion Pharma 的 Removab、Amgen 的 Blincyto、羅氏的 Hemlibra、Janssen 的 Rybrevant；其中 Removab 靶向 T 細(xì)胞表面抗原受體 CD3 和癌細(xì)胞標(biāo)志物 EpCAM；Blincyto 靶向 CD3 和 CD19；Hemlibra 靶向 FIX 和 FX；Rybrevant 靶向 EGFR-Met。Removab 是全球首款獲批上市的雙抗藥物，也是全球首個(gè)退市的雙抗藥物。Rybrevant 是 今年 5 月份 FDA 加速批準(zhǔn)的第一個(gè)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的靶向治療。目前，僅有 Hemlibra 進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。Hemlibra 主要用于治療血友病，在療效、半衰期、給藥便利性等方面優(yōu)勢(shì)明顯，市場(chǎng)需求快速放量。隨著 Hemlibra 進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，雙抗藥物的市場(chǎng)認(rèn)知度正在不斷提高。

展望

隨著雙抗技術(shù)的發(fā)展，雙抗如今呈現(xiàn)出良好的發(fā)展前景，各大公司在布局雙抗產(chǎn)品研發(fā)的同時(shí)，也高度關(guān)注在雙抗的生物分析中有哪些需要針對(duì)性加以注意和考量的法規(guī)和技術(shù)要點(diǎn)。

雙特異性抗體是一種具有多結(jié)構(gòu)域的抗體蛋白，有多個(gè)不同的結(jié)合位點(diǎn)，作用機(jī)制更為復(fù)雜，這些為雙抗藥物的分析方法的設(shè)計(jì)增加了更多的考慮點(diǎn)，帶來(lái)了更多的復(fù)雜性，需要測(cè)量的分子形式包括 total、 free、total bound、Partial bound，這些形式的分析需要 Case by Case 的考慮。

美迪西生物技術(shù)藥物分析部致力于為客戶量身打造 Case by Case 的生物分析方法，并利用先進(jìn)的技術(shù)平臺(tái)完成優(yōu)質(zhì)高效的研究服務(wù)。美迪西生物技術(shù)藥物分析部靈活運(yùn)用ELISA、 ECL、 TRFIA、CLIA、 IF、 IP、 CoIP、 qPCR、 FACS、 ELISpot、 H-ELISA, 酶活等多種方法，支持前沿生物藥如蛋白、抗體（單抗、雙或多特異性抗體、抗體片段）、ADC、多肽、核酸、疫苗及細(xì)胞基因治療等藥物在早期開(kāi)發(fā)、臨床前和臨床階段的PK/TK/Immunogenicity (Total ADA& Nab)/Biomarker&Cytokine 等研究評(píng)價(jià)。目前已經(jīng)支持多個(gè)涉及 Her2、Trop2、Muc1 等靶點(diǎn)的 ADC 藥物，和 EGFR、PCSK9、IL-17A、 IL-6、 IL-23、VEGF、 CD47、 TNF-α、 CD20、TIGIT 等熱門(mén)靶點(diǎn)及4-1BB、PD1、PDL-1、CTLA4等免疫檢查點(diǎn)的單抗或多抗藥物，針對(duì)不同靶點(diǎn)的 CAR-T、 CAR-NK，還有各融合蛋白、溶瘤病毒、核酸以及眾多涉及糖尿病、心血管、骨、腫瘤等相關(guān)疾病的多肽類(lèi)藥物不同階段的研究工作。

參考文獻(xiàn)：Yan Yang, et al.Potential Role of CD47-Directed Bispecific Antibodies in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2021 Jul 8;12:686031.