9月11日，CFDA發(fā)布了《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱“《指導(dǎo)原則》”）正式稿。

加上年初發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿），以及前幾天發(fā)布的《生物制品上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿），已上市產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則更新步伐已經(jīng)明顯加快，只差出臺正式文件。

中藥的生產(chǎn)工藝變更已經(jīng)成為監(jiān)管部門飛檢重點，存在問題也相當(dāng)普遍。根據(jù)《2016年度藥品檢查報告》顯示，在發(fā)現(xiàn)問題的中成藥生產(chǎn)企業(yè)中，為降低生產(chǎn)成本，擅自改變前處理、提取工藝的現(xiàn)象較為突出，因探索性檢驗發(fā)現(xiàn)問題開展飛行檢查的，均是企業(yè)將處方中部分應(yīng)提取的中藥材不按工藝規(guī)程進(jìn)行提取，而是粉碎后直接投料。

本次《指導(dǎo)原則》的正式發(fā)布，也將進(jìn)一步提升中藥行業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。其主要用于指導(dǎo)申請人對已上市中藥擬變更生產(chǎn)工藝開展研究，是對《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》相關(guān)內(nèi)容的補(bǔ)充和完善。申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生的影響開展相應(yīng)的研究。

當(dāng)然，由于中藥工藝生產(chǎn)的復(fù)雜性，如果通過其他科學(xué)研究獲得充分的證據(jù)，證明工藝變更對藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性不會產(chǎn)生負(fù)面影響，可以不必完全按本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究。由于注射劑的特殊性，已上市注射劑的變更研究指導(dǎo)原則另行制定。

工藝變更強(qiáng)調(diào)前處理

相比《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》，本次《指導(dǎo)原則》在工藝變更方面的規(guī)定更為細(xì)致。據(jù)了解，已上市中藥的工藝變更包括：生產(chǎn)工藝路線、方法、參數(shù)等變更。中藥生產(chǎn)工藝變更可能涉及藥材前處理（包括藥材凈制、切制、炮炙、粉碎、滅菌等）、提取、分離純化、濃縮、干燥、制劑成型等工藝的變更。其特別強(qiáng)調(diào)藥材前處理的工藝變更。文件指出，藥材的前處理是中藥生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)。藥材的前處理變更應(yīng)考察對投料用飲片、后續(xù)中間體及藥品制劑質(zhì)量的影響。

根據(jù)中藥的特點，以及變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收利用的影響程度，工藝變更可分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收利用不會產(chǎn)生明顯影響；Ⅱ類變更屬于中度變更，其變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈绽糜杏绊懀兓淮螅?span style="color:#E53333;">Ⅲ類變更屬于重大變更，其變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈绽每赡墚a(chǎn)生明顯影響。無論何種類別的變更，都不應(yīng)對藥品的安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響。

考慮到中藥的特殊性以及工藝變更的復(fù)雜性，本《指導(dǎo)原則》中列舉的工藝變更情形主要適用于普通中藥制劑，分對于處方涉及毒性藥材、生物活性強(qiáng)或安全窗較窄的中藥應(yīng)根據(jù)實際情況進(jìn)行相應(yīng)研究。

對于本指導(dǎo)原則中劃分為Ⅱ類或Ⅲ類變更的，如果有充分的研究數(shù)據(jù)顯示變更對藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)以及吸收利用不會產(chǎn)生影響，則可按照Ⅰ類變更要求進(jìn)行研究。對于本指導(dǎo)原則中劃分為Ⅰ類變更的，如果研究數(shù)據(jù)顯示變更對藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收利用可能產(chǎn)生影響，則應(yīng)按照Ⅱ類或Ⅲ類變更要求進(jìn)行研究。

有針對性選擇檢測方法

中藥所含化學(xué)成份通常比較復(fù)雜，其質(zhì)量的穩(wěn)定均一需要通過生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制來保證。中藥生產(chǎn)工藝的變更可能會引起物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收利用的變化，從而對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來影響。產(chǎn)品生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，申請人需針對變更對藥品安全性、有效性及其質(zhì)量可控性的影響進(jìn)行全面評估。

如果藥品標(biāo)準(zhǔn)不能較好反映藥品質(zhì)量，僅依據(jù)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的對比研究難以評估變更的影響，應(yīng)開展質(zhì)量及藥品標(biāo)準(zhǔn)研究工作，提高藥品標(biāo)準(zhǔn)對藥品質(zhì)量的可控性。中藥生產(chǎn)工藝變更研究應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點采用合適的檢測方法，如指紋圖譜（特征圖譜）、溶出度檢查、生物活性檢測等，進(jìn)行樣品質(zhì)量的對比研究，以反映變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

那么，該選擇怎樣的樣品？《指導(dǎo)原則》提到，已上市中藥生產(chǎn)工藝變更的研究驗證一般應(yīng)采用能夠代表生產(chǎn)實際情況的樣品，生產(chǎn)工藝有重大改變等的變更研究應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模樣品。變更前后藥品質(zhì)量比較研究，一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗，一般采用3批樣品進(jìn)行3—6個月加速試驗和長期穩(wěn)定性考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

關(guān)聯(lián)變更該怎么辦？

實際上，生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設(shè)備、藥用輔料、規(guī)格等密切相關(guān)，相互影響。生產(chǎn)工藝的某一項變更往往不是獨立發(fā)生的，可能涉及多種情況的變更。《指導(dǎo)原則》這次也提到，當(dāng)生產(chǎn)工藝變更同時發(fā)生藥用輔料或生產(chǎn)設(shè)備等關(guān)聯(lián)變更的，應(yīng)參照相應(yīng)指導(dǎo)原則開展研究。如關(guān)聯(lián)變更的變更類型不同，總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類型進(jìn)行研究。

涉及毒性藥材要注重安全性

對于處方涉及毒性藥材制劑的變更，應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)工藝變更對藥品安全性的影響，尤其應(yīng)關(guān)注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關(guān)研究。（1）涉及大毒（劇毒）藥材【注1】的制劑；（2）涉及現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑；（3）涉及有毒藥材【注2】，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）涉及孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。