2017年1月10日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱“CDE”）官方網(wǎng)站發(fā)布關(guān)于《已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導原則》征求意見的通知（以下簡稱“指導原則”）。

對此，CDE表示，為了保障公眾用藥安全有效，完善和規(guī)范藥品生產(chǎn)工藝管理，服務(wù)和指導申請人開展已上市化學藥品生產(chǎn)工藝信息登記后的工藝變更研究工作，CDE組織起草了“指導原則”，現(xiàn)在向社會公開征求意見。要求于2017年2月28日前反饋至CDE。

這是自2016年8月9日發(fā)布《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見）》（以下簡稱“工藝核對公告”）后的首份關(guān)于“生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導原則”，這意味著藥品生產(chǎn)工藝核對進入實操階段。此前的工藝核對公告曾明確提出，“如果藥品生產(chǎn)工藝與監(jiān)管部門核準的生產(chǎn)工藝一致，則可以繼續(xù)生產(chǎn)或進口，并到當?shù)厥〖壉O(jiān)管部門備案”；如果不一致，相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照相關(guān)文件開展充分的研究驗證，“經(jīng)研究驗證，生產(chǎn)工藝變化對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的，企業(yè)應(yīng)立即停產(chǎn)?！?br /> 那么，現(xiàn)在生產(chǎn)工藝核對正式開啟，如果不一致，到底會如何？

1、工藝變更研究怎么進行？

此次指導原則主要是針對擬進行的生產(chǎn)工藝變化所開展的研究驗證工作，主要方向為因生產(chǎn)工藝變化可能影響藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。覆蓋范圍為化學原料藥生產(chǎn)工藝變更和化學藥品制劑生產(chǎn)工藝變更。不過，值得注意的是，該指導原則僅從技術(shù)角度闡述對產(chǎn)品進行生產(chǎn)工藝變更時，應(yīng)進行的相關(guān)研究驗證工作，不涉及具體處罰等措施。

CDE為了把握變更可能對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響，將變更劃分為三類：Ⅰ類變更屬于微小變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；Ⅱ類變更屬于中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響；Ⅲ類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。指導原則指出，變更類別劃分是為了幫助藥品生產(chǎn)企業(yè)有針對性地開展變更研究。

由于此次指導原則所針對的是已上市化學藥品，因此變更及變更研究則以既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。此外，如果通過其它科學的研究所得到的結(jié)論能夠證明變更對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負面影響，在有充分依據(jù)的基礎(chǔ)上，CDE認為可以不必完全按照該指導原則的要求進行變更研究。

對于已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則方面，主要堅持：第一，藥品生產(chǎn)企業(yè)是生產(chǎn)工藝變更研究和研究結(jié)果自我評估的主體。藥品生產(chǎn)企業(yè)要對產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有全面和準確的了解，在考慮對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進行變更時，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當清楚變更的原因、變更的程度及對產(chǎn)品的影響。生產(chǎn)企業(yè)除了要研究工藝變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學等，還需要注意對研究結(jié)果進行全面的分析，評價變更影響，是否符合國際現(xiàn)行標準，與原研產(chǎn)品質(zhì)量是否一致、臨床是否等效。

第二是全面、綜合評估生產(chǎn)工藝變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。由于藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的關(guān)系緊密，生產(chǎn)工藝的變更可能對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來全面的影響，因此CDE要求企業(yè)在無法準確判斷變更對產(chǎn)品的影響時，要進一步深入研究，綜合評估生產(chǎn)工藝變更的影響。主要從產(chǎn)品化學、物理學、微生物學、生物等效性、穩(wěn)定性方面任何改變進行評估，此外，還要評估工藝變更后產(chǎn)品與原研產(chǎn)品的等同性或等效性，要求生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品應(yīng)與原研產(chǎn)品保持質(zhì)量等同，臨床等效。

第三研究用樣品的選擇原則是研究驗證應(yīng)采用商業(yè)化規(guī)模的樣品，具體而言，生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品與變更產(chǎn)品/原研產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較試驗）一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1-3批樣品進行。

第四是關(guān)聯(lián)變更的研究原則。CDE指出，生產(chǎn)工藝某一項變更往往不是獨立發(fā)生的，因此指導原則將一項變更伴隨或引發(fā)的其它變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對于關(guān)聯(lián)變更，指導原則要求，研究工作可按照指導原則中各項變更工作的基本思路分別進行。

其實，通過對“指導原則”的詳細分析，此次主要是從結(jié)果入手，主要是確?！鞍踩浴⒂行?、質(zhì)量可控性”，整體而言就是變更前后的效果對比，仿制與原研的對比。從要達到的結(jié)果來看，此次的工藝一致性涉及到了“仿制藥一致性”的問題，即要求在工藝階段與原研一致，如果不一致，則需要在結(jié)果上進行對比，也就是仿制藥的一致性。

2、工藝不一致會如何？

指導原則的出臺是為了配合藥品生產(chǎn)工藝核對工作，讓生產(chǎn)工藝核對有據(jù)可循。而對于研究之后，無法達到一致要求，或者“安全性、有效性、質(zhì)量可控性”產(chǎn)生負面的，會不會如《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見）》所言？

工藝核對公告指出，如果一致，“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2016年10月1日前完成自查并將自查情況報所在地省級食品藥品監(jiān)管部門。省級食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)對企業(yè)自查情況進行匯總，于2016年11月1日前上報CFDA。”如果不一致，“經(jīng)研究驗證，生產(chǎn)工藝對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的，企業(yè)應(yīng)立即停產(chǎn)?！?br />
然而，在該公告出臺一陣風似的攪動行業(yè)之后，關(guān)于工藝核對并未對醫(yī)藥企業(yè)造成實質(zhì)的困擾。但這次指導原則正是配合了“工藝核對公告”中的“企業(yè)應(yīng)于2017年6月30日前完成在產(chǎn)品種工藝的研究驗證、提交補充申請等相關(guān)工作，其他暫不生產(chǎn)品種應(yīng)與2017年12月31日前完成工藝核對?！比绻拔窗磿r完成的，應(yīng)停止生產(chǎn)?！?br />
也就是說，工藝核對正在進入新的階段。不過，到底工藝核對對企業(yè)影響有多大？在今年的中國醫(yī)藥企業(yè)家年會上，CFDA副局長吳湞表示，正在執(zhí)行的工藝自查，“是為了讓企業(yè)生產(chǎn)工藝能夠固定下來，讓那些已經(jīng)改了工藝不要發(fā)生風險。如果確實有風險，我們有辦法來防止和糾正。”

對于此前已經(jīng)發(fā)布的工藝自查公告，吳湞表示，CFDA并非要通過工藝核查一定要改變什么，而是要從監(jiān)管層面清楚的知道企業(yè)改變工藝的原因和目的，以達到監(jiān)管的有的放矢。總體而言，“工藝是制造產(chǎn)品的一個流程過程，必須固定，不能擅自改變，法律規(guī)定，如果改變工藝不影響質(zhì)量，企業(yè)備案就可以；如果影響了質(zhì)量，就按普通申請進行報批?！?br />