2017年依然是藥品制造業(yè)研發(fā)生產(chǎn)政策發(fā)布的大年。

1月10日，CFDA藥品審評中心發(fā)布了關(guān)于《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見的通知(以下簡稱“2017年版指導(dǎo)原則”)。這是自2008年原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》(以下簡稱“2008年版指導(dǎo)原則”)以來的首次調(diào)整。

“2017年版指導(dǎo)原則”主要按原料生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)角度進行生產(chǎn)工藝變更研究，并重點以原料藥、口服固體制劑和注射劑3種市面上化學(xué)藥品的主流劑型制定變更研究及信息要求。隨著“2017年版指導(dǎo)原則”的發(fā)布，2016年8月CFDA發(fā)起的藥品生產(chǎn)工藝核對工作將會在上述3個劑型優(yōu)先開展。

兩大亮點

一與國際現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)接軌

“2017年版指導(dǎo)原則”非常注重與國際現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)接軌，表現(xiàn)在3個方面：

第一，仿制藥生產(chǎn)工藝變更后，強調(diào)與原研產(chǎn)品的等同性或等效性，評估方法需符合國際現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。

第二，多次參考國際通行指導(dǎo)原則，如原料藥中新雜質(zhì)的控制參考ICH Q3規(guī)定的質(zhì)控限度。參考文獻也涵括了FDA、EMEA、TGA和ICH有關(guān)指導(dǎo)原則。

第三，注重產(chǎn)品在國內(nèi)外的藥典收載情況，并要求對原批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、現(xiàn)行版中國藥典標(biāo)準(zhǔn)以及現(xiàn)行版國外主流藥典標(biāo)準(zhǔn)進行比較。

縱深

“2017年版指導(dǎo)原則”要求生產(chǎn)工藝變更后的質(zhì)量要原研產(chǎn)品一致，并且評估方法要與國際現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)接軌，這與國家目前推行仿制藥一致性評價政策方向相一致。結(jié)合工藝核對工作，工藝變更的研究將倒逼口服固體制劑和注射劑開展與原研產(chǎn)品質(zhì)量一致、臨床等效的研究。

按照工藝核對的時間表，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2017年6月30日前完成在產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝的研究驗證、提交補充申請等相關(guān)工作，其他暫不生產(chǎn)品種應(yīng)于2017年12月31日前完成上述工作;未按時完成的，應(yīng)停止生產(chǎn)。

“2017年版指導(dǎo)原則”增加了與原研一致的要求，預(yù)計會有部分產(chǎn)品因此而停產(chǎn)。不在首批必須在2018年完成的289個一致性評價產(chǎn)品目錄的產(chǎn)品應(yīng)積極開始一致性評價了。

二更注重流程管控

⒈重點參考2008版三個項目

“2008年版指導(dǎo)原則”將工藝變更研究分為原料藥生產(chǎn)工藝變更、藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料和制備工藝變更、注冊標(biāo)準(zhǔn)變更、規(guī)格變更、有效期和貯藏條件變更、藥品的包裝材料和容器變更、進口藥品產(chǎn)地變更、進口原料藥產(chǎn)地和進口藥品所用原料藥產(chǎn)地變更、變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地10個項目。

2016年8月發(fā)布的關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告，對Ⅰ類變更、Ⅱ類變更和Ⅲ類變更的劃分更多是參考“2008年版指導(dǎo)原則”的“變更原料藥的生產(chǎn)工藝”和“藥品制劑變更制劑的生產(chǎn)工藝”，其余項目基本沒有提及。

“2017年版指導(dǎo)原則”除了參考變更“原料藥的生產(chǎn)工藝”和“藥品制劑變更制劑的生產(chǎn)工藝”，還參考了“2008年版指導(dǎo)原則”中“變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料”，并整合在“變更藥品制劑生產(chǎn)工藝”中。

2增加工藝流程關(guān)鍵環(huán)節(jié)點的劃分

“2008年版指導(dǎo)原則”是在十大項目下劃分Ⅰ類變更、Ⅱ類變更和Ⅲ類變更層次對應(yīng)的工藝變更細節(jié)內(nèi)容。

“2017年版指導(dǎo)原則”則是在變更原料藥生產(chǎn)工藝和變更藥品制劑生產(chǎn)工藝兩大項目下增加對工藝變更流程關(guān)鍵環(huán)節(jié)點的劃分，然后在關(guān)鍵環(huán)節(jié)點上細分微小變更(即Ⅰ類變更)、中等變更(即Ⅱ類變更)和重大變更(即Ⅲ類變更)對應(yīng)的不同層次的細節(jié)內(nèi)容。

其中，變更原料藥生產(chǎn)工藝就包括變更生產(chǎn)路線(如縮短、延長或調(diào)整生產(chǎn)路線，變更試劑和起始原料等)、變更生產(chǎn)條件(如攪拌方式、干燥方式等工藝原理變更，投料量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、攪拌速度、攪拌時間等工藝參數(shù)變更)、變更物料控制/過程控制(如變更試劑、起始原料來源、制備工藝、質(zhì)量控制等)及其它可能的變更。

化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更主要包括變更輔料(來源、型號、級別、用量、種類等)、變更生產(chǎn)設(shè)備、變更制備工藝(工藝原理變更如干法制粒和濕法制粒的互變，工藝條件變更如干燥溫度、壓片硬度等)、變更制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及其限度(中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更、過程檢驗項目變更)等。

增加對工藝變更流程關(guān)鍵環(huán)節(jié)點的劃分，讓“2017年版指導(dǎo)原則”更貼近制藥工程學(xué)的思維。

3三層次所歸類的細節(jié)內(nèi)容更具體化

增加“對工藝變更流程關(guān)鍵環(huán)節(jié)點”這一個維度后，“2017年版指導(dǎo)原則”結(jié)合微小變更、中等變更和重大變更三層次分析不同細節(jié)內(nèi)容的影響程度，更能具體化不同工藝變更的細節(jié)內(nèi)容在工藝變更中能引起哪種層次的影響，從而達到研究驗證的效果。

例如在“2008年版指導(dǎo)原則”中，輔料用量變更是放在Ⅱ類變更的，而在“2017年版指導(dǎo)原則”中，輔料用量變更卻有三層次的變更，而這三層次的變更程度與劑型有相關(guān)性(見表1、2、3)。

表1 Ⅰ類變更(即微小變更)對比

數(shù)據(jù)來源：識敏信息(注：“關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告”相關(guān)內(nèi)容參考“2008年版指導(dǎo)原則”，但輔料除外。“2017年版指導(dǎo)原則”將輔料變更內(nèi)容放在“變更藥品制劑生產(chǎn)工藝”部分。下同。)

表2 Ⅱ類變更(即中度變更)對比

數(shù)據(jù)來源：識敏信息

表3 Ⅲ類變更(即重大變更)對比

數(shù)據(jù)來源：識敏信息

輔料用量變更的微小變更：是指對產(chǎn)品質(zhì)量和性能不產(chǎn)生任何影響。變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。

輔料用量變更的中等變更：是指變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。

輔料用量變更的重大變更：是指對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。如半固體制劑添加了新的滲透促進劑;半固體制劑防腐劑用量變更超過20%(包括刪除)或使用不同的防腐劑。制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變。

縱深

“2017年版指導(dǎo)原則”更加全面在從工藝設(shè)計、工藝流程管理角度去研究驗證生產(chǎn)工藝變化對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。企業(yè)在學(xué)習(xí)“2017年版指導(dǎo)原則”時，應(yīng)同時領(lǐng)會CFDA對于工藝管理從碎片化到系統(tǒng)化的改變。

未來展望

1.預(yù)計《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告》所提及的中藥和生物制品的指導(dǎo)原則也將要發(fā)布。

2.“2017年指導(dǎo)原則”嚴(yán)謹度較2008年版提高，體現(xiàn)了國家提升仿制藥藥品質(zhì)量的決心，為化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)豎了一個新的門檻。工藝核對的飛行檢查將會曝光一些不合規(guī)生產(chǎn)的企業(yè)，工藝核對將成為生產(chǎn)企業(yè)新的洗牌大殺器。

3 .化學(xué)藥企業(yè)應(yīng)積極提升競爭力，往國際標(biāo)準(zhǔn)靠攏，爭取在優(yōu)勝劣汰競爭中“剩者為王”。