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時(shí)隔一年,衛(wèi)計(jì)委于2017年5月12日發(fā)布“第二批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單”。2016年5月衛(wèi)計(jì)委曾公布32個(gè)藥品名單,第二批公布40個(gè)藥品名單。然而,即使衛(wèi)計(jì)委從臨床需求層面出臺(tái)了兒科鼓勵(lì)目錄,當(dāng)兒童藥研發(fā)政策未能明朗,生產(chǎn)企業(yè)也未必肯冒然投入資源。
32個(gè)產(chǎn)品中,成都天臺(tái)山制藥有限公司和四川鼎諾泰宸科技有限公司聯(lián)合申報(bào)的左乙拉西坦注射液在“首批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單”上,且被CDE于2016年9月列為“擬納入優(yōu)先審評(píng)程序藥品注冊(cè)”名單產(chǎn)品。查詢2017年5月5日CDE的納入優(yōu)先審評(píng)品種名單欄目發(fā)現(xiàn),只有優(yōu)時(shí)比貿(mào)易(上海)有限公司的左乙拉西坦注射用濃溶液最終被優(yōu)先審評(píng)。優(yōu)時(shí)比的左乙拉西坦注射用濃溶液和成都天臺(tái)山制藥有限公司的左乙拉西坦注射液都同屬于第一批自查名單內(nèi)產(chǎn)品,先后進(jìn)入藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查計(jì)劃公告(第7號(hào))和藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查計(jì)劃公告(第8號(hào)),但都未有審批結(jié)果,左乙拉西坦注射液在我國(guó)暫未有產(chǎn)品上市。
首批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單產(chǎn)品中,如表1所示,除了碳酸氫鈉注射液2016年有廠家申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)之外,其余產(chǎn)品2016年以后都無(wú)新注冊(cè)申請(qǐng)。
考慮以往的申報(bào)記錄,首批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單產(chǎn)品有可能獲批生產(chǎn)的僅普萘洛爾口服溶液、地西泮直腸用溶液、尼莫地平口服液、注射用重組人甲狀旁腺素、重組人胰高血糖素類多肽注射液、鹽酸腎上腺素注射液、碳酸氫鈉注射液和左乙拉西坦注射液8個(gè)產(chǎn)品,即僅25%產(chǎn)品有可能進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化。由此可從側(cè)面看到兒科產(chǎn)品雖然政策在大力扶持,然而實(shí)際愿意投入的廠家寥寥無(wú)幾。
表1 首批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單產(chǎn)品申報(bào)現(xiàn)狀
編號(hào) | 品種 | 劑型 | 規(guī)格 | 申報(bào)現(xiàn)狀 |
1 | 苯海索 | 口服酏劑 | 0.4mg/ml | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
2 | 苯妥英鈉 | 注射劑 | 50mg/ml(5ml) | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
3 | 地高辛 | 注射劑 | 0.05mg/ml(1ml) | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
4 | 地西泮 | 灌腸劑 | 1mg/ml | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄。2005年首都兒科研究所和北京首兒藥廠曾申報(bào)地西泮直腸用溶液臨床并被批準(zhǔn)臨床 |
5 | 呋塞米 | 口服溶液 | 4mg/ml | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄。2008年曾有廠家申報(bào)該劑型臨床,但未被批準(zhǔn) |
6 | 氟哌啶醇 | 口服溶液 | 2mg/ml | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
7 | 卡托普利 | 口服溶液 | 5mg/ml | 2016年只有卡托普利片的補(bǔ)充申請(qǐng),暫無(wú)口服溶液的注冊(cè)申請(qǐng) |
8 | 勞拉西泮 | 注射劑 | 2mg/ml(1ml) | 2016年以后只有勞拉西泮片的補(bǔ)充申請(qǐng),2006年勞拉西泮注射液曾有廠家申報(bào)生產(chǎn),但并未獲批 |
9 | 氯硝西泮 | 口服溶液 | 0.1mg/ml | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
10 | 咪達(dá)唑侖 | 口腔黏膜溶液 | 5mg/ml(1ml) | 2016年以后只有咪達(dá)唑侖注射液的補(bǔ)充申請(qǐng) |
11 | 尼莫地平 | 口服溶液 | 3mg/ml | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄。2014年恒瑞申報(bào)尼莫地平口服液臨床,并獲批臨床。但暫未啟動(dòng)臨床。 |
12 | 普萘洛爾 | 口服溶液 | 1mg/ml | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄。2015年已有廠家申報(bào)臨床,僅武漢科福新藥有限責(zé)任公司獲批臨床,但并未啟動(dòng)臨床。 |
13 | 腎上腺素 | 注射劑 | 0.1mg/ml(1ml) | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄。2015年前有廠家補(bǔ)充申請(qǐng)鹽酸腎上腺素注射液。 |
14 | 碳酸氫鈉 | 注射劑 | 1.4%(100ml) | 2016年浙江天瑞藥業(yè)有限公司、成都正康藥業(yè)有限公司提交補(bǔ)充申請(qǐng),暫不知規(guī)格,2016年以前也有廠家對(duì)此劑型補(bǔ)充申請(qǐng)。 |
15 | 水合氯醛 | 口服溶液、口服混懸液或灌腸液 | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 | |
16 | 二氮嗪 | 口服溶液 | 50mg/ml(30ml) | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
17 | 長(zhǎng)春堿(長(zhǎng)春花堿) | 注射劑 | 1mg | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
18 | 苯丙氨酸氮芥(馬法蘭) | 注射劑 | 50mg | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
19 | 巰嘌呤 | 口服混懸液 | 20mg/ml | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
20 | 華法林 | 口服混懸液 | 1mg/ml | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
21 | 熊去氧膽酸 | 口服混懸液 | 50mg/ml | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
22 | 左乙拉西坦 | 注射劑 | 500mg/5ml | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄。但之前申報(bào)生產(chǎn)的重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司公告撤回外其余兩家仍未有審批結(jié)果 |
23 | 異煙肼 | 糖漿劑 | 10mg/ml | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
24 | 柳氮磺吡啶 | 口服混懸液 | 50mg/ml | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
25 | 利福平 | 口服混懸液 | 20mg/ml | 2016年以后只有注射用利福平申報(bào) |
26 | 重組人甲狀旁腺激素 | 注射劑 | 20ug | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄。2015年有該產(chǎn)品劑型申報(bào)記錄,暫未知規(guī)格 |
27 | 胰高血糖素 | 注射劑 | 1mg | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄。2014年有該產(chǎn)品劑型申報(bào)記錄,暫未知規(guī)格 |
28 | 多粘菌素E | 口服制劑 | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 | |
29 | 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 | 注射劑 | 10mg | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
30 | 雙氫睪酮 | 注射劑 | 20mg | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
31 | 雙氫睪酮 | 凝膠 | 80g | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
32 | 促皮質(zhì)素(ACTH) | 注射劑 | 40IU,80IU | 2016年以后沒(méi)申報(bào)記錄 |
(數(shù)據(jù)來(lái)源:咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2)
筆者從40個(gè)產(chǎn)品中篩選10個(gè)較有市場(chǎng)潛力的產(chǎn)品后發(fā)現(xiàn),10個(gè)產(chǎn)品主要來(lái)源于消化系統(tǒng)疾病用藥、心血管系統(tǒng)疾病用藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病用藥、抗生素。
由表2可見(jiàn),通化茂祥制藥有限公司的環(huán)磷酰胺片已上市50mg,該公司只需要補(bǔ)充申報(bào)25mg。該藥曾上市的廠家有ASTA Medica AG、上海華氏制藥天平制藥廠、公主嶺市紅光制藥廠、南通精華制藥、吉林省輝南長(zhǎng)龍生化藥業(yè)、山西泰盛制藥、廣州白云山、光華制藥、朝陽(yáng)富祥藥業(yè)、遼寧綠丹藥業(yè)和通化茂祥制藥,以上廠家沒(méi)有再注冊(cè)此產(chǎn)品,最終導(dǎo)致此產(chǎn)品劑型是獨(dú)家。
醋酸去氨加壓素噴霧劑2005年曾獲批臨床但一直沒(méi)申報(bào)生產(chǎn)。
綜上所述,以上產(chǎn)品在過(guò)往的注冊(cè)申報(bào)中,即使是比較熱門(mén)的化學(xué)藥,但是劑型比較偏門(mén),申報(bào)的廠家數(shù)并不多。按目前的申報(bào)現(xiàn)狀來(lái)看,第二批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單仍有可能遇冷。
表2 第二批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單最有潛力申報(bào)現(xiàn)狀
品種 | 劑型 | 規(guī)格 | 申報(bào)現(xiàn)狀 |
奧美拉唑 | 口服溶液劑 | 2mg/ml | 暫無(wú)申報(bào) |
埃索美拉唑 | 顆粒劑 | 10mg | 暫無(wú)顆粒劑申報(bào)。江蘇豪森藥業(yè)申報(bào)埃索美拉唑鎂腸溶口服干混懸劑 |
氨氯地平 | 口服混懸劑 | 1mg/ml | 暫無(wú)申報(bào) |
骨化三醇 | 口服溶液劑 | 1μg/ml | 暫無(wú)申報(bào) |
鹽酸二甲雙胍 | 口服溶液劑 | 100mg/ml | 2009年曾有廠家申報(bào)此劑型,全部不予批準(zhǔn)。 |
萬(wàn)古霉素 | 口服液體制劑 | 125mg | 暫無(wú)申報(bào) |
艾司洛爾 | 片劑 | 50mg | 暫無(wú)申報(bào) |
環(huán)磷酰胺 | 片劑 | 25mg | 通化茂祥制藥已上市50mg |
去氨加壓素 | 口服溶液劑 | 360ug/ml | 暫無(wú)申報(bào) |
去氨加壓素 | 鼻用噴霧劑 | 10μg/撳 | 醋酸去氨加壓素噴霧劑2005年曾獲批臨床 |
(數(shù)據(jù)來(lái)源:咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2)
2015年以來(lái),CFDA改革伴隨著對(duì)兒童用藥研發(fā)的大力扶持。這從2017年總局關(guān)于征求“關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新保護(hù)創(chuàng)新者權(quán)益的相關(guān)政策(征求意見(jiàn)稿)”意見(jiàn)的公告也可以看到:對(duì)批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥,給予6年數(shù)據(jù)保護(hù)期;既屬于創(chuàng)新藥又屬于罕見(jiàn)病用藥、兒童專用藥,給予10年數(shù)據(jù)保護(hù)期;屬于改良型新藥的罕見(jiàn)病用藥、兒童專用藥,給予3年數(shù)據(jù)保護(hù)期。“總局關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)”優(yōu)先審評(píng)審批的范圍包括兒童用藥品。
藥品采購(gòu)方面,“國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于完善公立醫(yī)院藥品集中采購(gòu)工作的指導(dǎo)意見(jiàn)”婦兒??品菍@幤窌翰涣腥胝袠?biāo)采購(gòu)的藥品,而采取直接掛網(wǎng)采購(gòu)藥品,這是國(guó)家從藥品價(jià)格和藥品供應(yīng)可及性方面對(duì)兒童藥的扶持。
然而,兒童用藥的研發(fā)遲遲不見(jiàn)起色,關(guān)鍵點(diǎn)還是在于臨床試驗(yàn)較難執(zhí)行。2015年征求“兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則”意見(jiàn)、2016年征求“成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗(yàn)及相關(guān)信息使用的技術(shù)指導(dǎo)原則”意見(jiàn)、2017年征求“兒科用藥非臨床安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則”意見(jiàn),近三年的技術(shù)指導(dǎo)原則都沒(méi)正式公布稿。
“兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則”征求意見(jiàn)稿中,知情同意部分要求父母/法定監(jiān)護(hù)人的知情同意,以及兒科受試者的知情同意,這意味著除非兒童病患是罕見(jiàn)病或重癥急需要新藥救治,一般的疾病較難獲得父母/法定監(jiān)護(hù)人的知情同意。
“成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗(yàn)及相關(guān)信息使用的技術(shù)指導(dǎo)原則”仍在征求意見(jiàn),兒童用藥哪些情況可以免臨床的指導(dǎo)規(guī)范也未出,因此,生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于兒童藥更多的是觀望而非投入。
當(dāng)研發(fā)政策未明朗時(shí),即使衛(wèi)計(jì)委從臨床需求層面出臺(tái)了兒科鼓勵(lì)目錄,生產(chǎn)企業(yè)也未必肯冒進(jìn)投入資源。市場(chǎng)期望值和研發(fā)難度都是生產(chǎn)企業(yè)所關(guān)注的,2017年第二批目錄所提倡的產(chǎn)品部分比首批更有潛力,若2017年兒童用藥的研發(fā)相關(guān)政策更為明朗,預(yù)計(jì)第二批將會(huì)有更多企業(yè)愿意立項(xiàng)。