5月18日，CFDA家藥監(jiān)總局發(fā)布了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)4個(gè)指導(dǎo)原則的通知，它們分別是《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查指導(dǎo)原則》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)有因檢查指導(dǎo)原則》。
《通知》明確指出了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)4項(xiàng)指導(dǎo)原則的目的、負(fù)責(zé)組織機(jī)構(gòu)、程序、基本要求、核查要點(diǎn)和判定原則，整理如下：

1、研制現(xiàn)場核查
目的：一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場核查主要對(duì)藥學(xué)研究情況（包括處方與工藝研究、樣品試制、體外評(píng)價(jià)等）進(jìn)行實(shí)地確認(rèn)，對(duì)原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、一致性和數(shù)據(jù)可靠性，以及研制過程合規(guī)性的過程。
基本要求：真實(shí)性；一致性；數(shù)據(jù)可靠性；合規(guī)性。
核查要點(diǎn)：處方工藝研究與樣品試制；藥學(xué)研究與體外評(píng)價(jià)；委托研究。
判定“通過”：研究情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)研究過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與申報(bào)資料一致的。
判定“不通過”情形：1.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題；2.存在與申報(bào)資料不一致；3.關(guān)鍵研究活動(dòng)、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導(dǎo)致無法溯源；4.存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性問題的；5.不配合檢查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場檢查。

2、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查
目的：一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是對(duì)申報(bào)品種的生產(chǎn)條件和能力及其動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過程進(jìn)行檢查，確認(rèn)相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動(dòng)與申報(bào)的處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，以及藥品生產(chǎn)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。
基本要求：真實(shí)性；一致性；數(shù)據(jù)可靠性；合規(guī)性。
檢查要點(diǎn)：一致性；物料系統(tǒng)；生產(chǎn)系統(tǒng)；質(zhì)量控制與質(zhì)量保證系統(tǒng)；數(shù)據(jù)可靠性。
判定“通過”：生產(chǎn)過程及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)生產(chǎn)過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且同時(shí)滿足以下要求的：1.申請(qǐng)人能證明申報(bào)資料、接受檢查資料的真實(shí)性；2.經(jīng)現(xiàn)場檢查核實(shí)，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料來源以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品及申報(bào)資料一致的。
判定“不通過”情形：1.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題；2.藥品的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料來源以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)產(chǎn)品及申報(bào)資料存在不一致；3.生產(chǎn)過程嚴(yán)重不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》；4.申請(qǐng)人不配合檢查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場檢查。

3、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查
目的：一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查的主要目的是對(duì)生物等效性試驗(yàn)和臨床有效性試驗(yàn)等臨床研究數(shù)據(jù)開展核查，確認(rèn)其真實(shí)性、規(guī)范性和完整性。
基本要求：確保受試者的安全與權(quán)益得到保護(hù)；確保評(píng)價(jià)產(chǎn)品的一致性；確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性、可靠性和臨床試驗(yàn)開展的合規(guī)性。
核查要點(diǎn)：人體生物等效性（BE）/人體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）試驗(yàn)、臨床有效性試驗(yàn)——通用內(nèi)容；人體生物等效性（BE）/人體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）試驗(yàn)——專有內(nèi)容。
判定“不通過”情形：對(duì)臨床研究過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行現(xiàn)場核查，發(fā)現(xiàn)以下情形之一的：1. 發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題；2. 拒絕、不配合核查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場核查。此外，現(xiàn)場核查存在的問題，建議結(jié)合該品種的具體審評(píng)情況，評(píng)判對(duì)有效性和安全性指標(biāo)的影響。

4、有因檢查
目的：有因檢查是針對(duì)一致性評(píng)價(jià)工作中發(fā)現(xiàn)的問題、質(zhì)疑、舉報(bào)等情形開展的針對(duì)性檢查。
啟動(dòng)有因檢查情形：（1）一致性評(píng)價(jià)的評(píng)審過程中發(fā)現(xiàn)的問題；（2）一致性評(píng)價(jià)及其藥品注冊(cè)相關(guān)的舉報(bào)問題；（3）藥品監(jiān)督管理部門或一致性評(píng)價(jià)辦公室認(rèn)為需進(jìn)行核查的其他情形。

結(jié)果判定：有因檢查應(yīng)當(dāng)圍繞“因”重點(diǎn)開展，參照《一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則》、《一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》、《一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查指導(dǎo)原則》中相應(yīng)的檢查要點(diǎn)與判定原則。如有因檢查的結(jié)論為“不通過”，則對(duì)應(yīng)的檢查結(jié)論應(yīng)判定為“不通過”。

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附全文

附件1 仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則

為貫徹落實(shí)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號(hào)），進(jìn)一步規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡稱一致性評(píng)價(jià)）申請(qǐng)的研制現(xiàn)場核查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導(dǎo)原則。

一、目的
一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場核查主要是對(duì)藥學(xué)研究情況（包括處方與工藝研究、樣品試制、體外評(píng)價(jià)等）進(jìn)行實(shí)地確證，對(duì)原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、一致性和數(shù)據(jù)可靠性，以及研制過程合規(guī)性的過程。

二、組織
（一）國家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)全國一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。
（二）國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡稱核查中心）負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場檢查工作，負(fù)責(zé)組織對(duì)境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國或日本獲準(zhǔn)上市的藥品和地產(chǎn)化的原研藥品進(jìn)行核查，對(duì)進(jìn)口仿制藥品的境內(nèi)研制現(xiàn)場進(jìn)行核查；對(duì)進(jìn)口仿制藥品的境外研制現(xiàn)場進(jìn)行抽查。
（三）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)組織對(duì)所受理的國內(nèi)仿制藥品的研制現(xiàn)場核查。

三、程序
（一）國內(nèi)仿制藥品
1.省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門原則上應(yīng)在接收/受理申報(bào)資料后30日內(nèi)組織研制現(xiàn)場核查，并結(jié)合申請(qǐng)人提交的《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)表》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制情況申報(bào)表》（附1）、《一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料》等內(nèi)容制定檢查方案。檢查準(zhǔn)備工作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場檢查通知，明確檢查員、檢查時(shí)間等信息。
2.檢查組一般由2-3名檢查員組成，至少有1名檢查員具有藥品質(zhì)量控制的實(shí)驗(yàn)室工作經(jīng)驗(yàn)。檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場核查報(bào)告》（附2）。
3.省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門對(duì)《研制現(xiàn)場核查報(bào)告》進(jìn)行審核。
4.涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序》執(zhí)行。
（二）進(jìn)口仿制藥品
1.涉及境外研制現(xiàn)場的，核查中心結(jié)合境外檢查工作安排，在當(dāng)年接收的資料中選擇不低于30%的企業(yè)列入第二年的境外檢查計(jì)劃，組織研制現(xiàn)場核查。原則上在每五年內(nèi)，對(duì)所有接收資料的企業(yè)的現(xiàn)場檢查覆蓋率達(dá)到100%。
境外研制現(xiàn)場核查工作參照《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法（試行）》組織開展。
境外研制現(xiàn)場核查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致性評(píng)價(jià)辦公室。
2.涉及境內(nèi)研制現(xiàn)場的，核查中心一般在收到國家食品藥品監(jiān)督管理總局行政事項(xiàng)受理服務(wù)和投訴舉報(bào)中心（以下簡稱受理和舉報(bào)中心）轉(zhuǎn)來的申報(bào)資料后30日內(nèi)組織研制現(xiàn)場核查，并結(jié)合申請(qǐng)人提交的《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)表》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制情況申報(bào)表》（附1）、《一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料》等內(nèi)容制定檢查方案。檢查準(zhǔn)備工作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場檢查通知，明確檢查員、檢查時(shí)間等信息。
境內(nèi)研制現(xiàn)場核查的檢查組一般由2-3名檢查員組成，至少有1名檢查員具有藥品質(zhì)量控制的實(shí)驗(yàn)室工作經(jīng)驗(yàn)。檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成《研制現(xiàn)場核查報(bào)告》（附2）。
核查中心對(duì)境內(nèi)《研制現(xiàn)場核查報(bào)告》審核后，轉(zhuǎn)交受理和舉報(bào)中心。
3.涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序》執(zhí)行。

四、基本要求
（一）真實(shí)性
開展一致性評(píng)價(jià)工作應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持誠實(shí)守信，確保申報(bào)資料與原始記錄的真實(shí)性，禁止任何虛假行為。

（二）一致性
1.用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供應(yīng)市場產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)的處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、生產(chǎn)車間與設(shè)備應(yīng)當(dāng)一致。
2.涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應(yīng)經(jīng)充分的研究和驗(yàn)證，確保藥品商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。

（三）數(shù)據(jù)可靠性
應(yīng)當(dāng)規(guī)范一致性評(píng)價(jià)過程中的記錄與數(shù)據(jù)的管理，保證數(shù)據(jù)記錄準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。

（四）合規(guī)性
1.一致性評(píng)價(jià)過程應(yīng)當(dāng)在符合藥品相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量管理體系的條件下開展，并且具有相應(yīng)的管理規(guī)程，確保工作受控、合規(guī)。
2.一致性評(píng)價(jià)中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄的要求。

五、核查要點(diǎn)
（一）處方工藝研究與樣品試制
1.用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、生產(chǎn)車間與設(shè)備，應(yīng)與擬供應(yīng)市場產(chǎn)品的商業(yè)化產(chǎn)品相一致。如涉及變更的，應(yīng)進(jìn)行科學(xué)的處方工藝研究和驗(yàn)證，并記錄研究的過程。
2.如涉及工藝及處方研究，是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗(yàn)過程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間是否與申報(bào)資料一致。
3.如涉及樣品試制，樣品試制現(xiàn)場是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求。試制樣品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、質(zhì)量研究與評(píng)價(jià)過程是否有具體記錄。

（二）藥學(xué)研究與體外評(píng)價(jià)
1.體外評(píng)價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗(yàn)現(xiàn)場是否具有與研究/評(píng)價(jià)項(xiàng)目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。
2.研究/評(píng)價(jià)期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用記錄，記錄時(shí)間與研究/評(píng)價(jià)時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。
3.用于體外評(píng)價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品批號(hào)、研究時(shí)間與樣品試制、生產(chǎn)時(shí)間的關(guān)系是否相對(duì)應(yīng)。
4.所用的對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來源及來源證明，如為工作對(duì)照品，是否有完整的標(biāo)化記錄且在效期內(nèi)使用。
5.所用的參比制劑是否具有明確的來源及來源證明，如購買發(fā)票、贈(zèng)送證明等。是否有參比制劑的包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等。是否有參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證，是否與實(shí)際的研究/評(píng)價(jià)時(shí)間一致。
6.質(zhì)量研究各項(xiàng)目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項(xiàng)目（溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等）是否有完整的實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容。
7.藥物溶出度儀是否有進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證。
（1）溶出杯、籃、籃（槳）軸是否符合中國藥典要求。
（2）是否具備校準(zhǔn)的測量工具，如傾角儀、百分表、轉(zhuǎn)速表和溫度計(jì)等，是否符合相關(guān)的計(jì)量要求。
（3）是否對(duì)藥物溶出度儀進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證，如溶出度儀水平度、籃（槳）軸垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯與籃（槳）軸同軸度、籃（槳）軸擺動(dòng)、籃擺動(dòng)、籃（槳）深度、籃（槳）軸轉(zhuǎn)速、溶出杯內(nèi)溫度等，驗(yàn)證記錄是否完整。
（4）是否對(duì)藥物溶出度儀進(jìn)行周期性的機(jī)械驗(yàn)證。
（5）必要時(shí)，可對(duì)溶出儀的機(jī)械性能進(jìn)行現(xiàn)場考察，以確認(rèn)其是否滿足《藥物溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則》的要求。
8.溶出曲線的考察是否包含了以下內(nèi)容：
（1）檢查參比制劑溶出行為的批內(nèi)和批間均一性。
（2）對(duì)于光照、濕度、溫度比較敏感的以及易氧化的參比制劑，是否檢查了參比制劑溶出曲線的穩(wěn)定性。
（3）是否采用多種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察。
（4）體外溶出試驗(yàn)方法（含多個(gè)溶出介質(zhì)）的專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、定量限、線性、范圍和耐用性等是否有驗(yàn)證數(shù)據(jù)。
（5）是否采用規(guī)定的評(píng)價(jià)方法來考察溶出曲線相似性。
9.必要時(shí)，可進(jìn)行現(xiàn)場考察，以確認(rèn)申請(qǐng)人是否能重現(xiàn)申報(bào)資料中的比對(duì)結(jié)果。
10.體外評(píng)價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的相關(guān)數(shù)據(jù)、圖譜是否滿足數(shù)據(jù)可靠性的要求。為保證數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等。
（1）計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的用戶分級(jí)管理與權(quán)限設(shè)置是否合理。
（2）計(jì)算機(jī)化分析儀器是否開啟審計(jì)追蹤功能。
（3）原始電子數(shù)據(jù)是否與申報(bào)的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。
（4）體外評(píng)價(jià)、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；是否存在修改進(jìn)樣時(shí)間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問題；IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項(xiàng)目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。
（5） 是否制定了相關(guān)規(guī)定對(duì)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、采集、記錄、處理、審核、報(bào)告、存儲(chǔ)、存檔、銷毀等過程進(jìn)行管理。

（三）委托研究
1.如有委托其他部門或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。
2.必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。
3.申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)委托研究的內(nèi)容進(jìn)行審核，并對(duì)申報(bào)資料和數(shù)據(jù)負(fù)有最終責(zé)任。

六、判定原則
（一）研究情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)研究過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與申報(bào)資料一致的，核查結(jié)論判定為“通過”。
（二）發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查結(jié)論判定為“不通過”。
1.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題；
2.存在與申報(bào)資料不一致；
3.關(guān)鍵研究活動(dòng)、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導(dǎo)致無法溯源；
4.存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性問題的；

5.不配合檢查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場檢查。

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附件2 仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則

為貫徹落實(shí)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號(hào)），進(jìn)一步規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡稱一致性評(píng)價(jià)）申請(qǐng)的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導(dǎo)原則。

一、目的
一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是對(duì)申報(bào)品種的生產(chǎn)條件和能力及其動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過程進(jìn)行檢查，確認(rèn)相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動(dòng)與申報(bào)的處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，以及藥品生產(chǎn)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。

二、組織
（一）國家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)全國一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。
（二）國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡稱核查中心）負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場檢查工作，負(fù)責(zé)組織對(duì)境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國或日本獲準(zhǔn)上市的藥品和地產(chǎn)化的原研藥品進(jìn)行檢查；對(duì)進(jìn)口仿制藥品的境外生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行抽查。
（三）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)組織對(duì)所受理的國內(nèi)一致性評(píng)價(jià)藥品的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。

三、程序
（一）國內(nèi)仿制藥品
1.申請(qǐng)人提交《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)表》時(shí)，同時(shí)提交生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請(qǐng)，應(yīng)包括《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請(qǐng)表》（附1-1）、《現(xiàn)場主文件》（清單見附1-2）、《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備情況》（附1-3），涉及多個(gè)生產(chǎn)場地的，應(yīng)予詳細(xì)說明。
2.申請(qǐng)人應(yīng)在現(xiàn)場檢查期間安排申報(bào)品種的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)。
3.省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門原則上應(yīng)在接收/受理申報(bào)資料后30日內(nèi)組織生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。
應(yīng)對(duì)《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請(qǐng)表》、現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備情況的內(nèi)容進(jìn)行審核，并參考現(xiàn)場主文件基于品種的工藝和風(fēng)險(xiǎn)制定檢查方案。與申請(qǐng)人溝通檢查品種的現(xiàn)場生產(chǎn)安排情況，申請(qǐng)人應(yīng)在現(xiàn)場檢查期間安排申報(bào)品種的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)至少對(duì)每個(gè)申報(bào)品種（規(guī)格）的一個(gè)批次的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)情況進(jìn)行現(xiàn)場檢查。檢查準(zhǔn)備工作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場檢查通知明確檢查員、檢查時(shí)間等信息，并要求申請(qǐng)人安排動(dòng)態(tài)生產(chǎn)。
4.檢查組一般由2-3名檢查員組成，原則上至少包含1名藥品GMP檢查員。檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告（附2）。檢查組現(xiàn)場對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品進(jìn)行抽樣，應(yīng)包含現(xiàn)場檢查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次的產(chǎn)品，現(xiàn)場封簽（封簽樣式詳見附3），填寫《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查抽樣記錄單》（附4）、《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查抽樣檢驗(yàn)通知書》（附5）。由申請(qǐng)人將所抽樣品及申報(bào)資料送一致性評(píng)價(jià)辦公室指定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)。
5.省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門對(duì)《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告》進(jìn)行審核。
6.涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序》執(zhí)行。
（二）進(jìn)口仿制藥品
1.申請(qǐng)人提交生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)填寫《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請(qǐng)表》（附1-1）及其附件，《現(xiàn)場主文件》（清單見附1-2）、《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備情況》（附1-3），涉及多個(gè)生產(chǎn)場地的，應(yīng)予詳細(xì)說明。
2.核查中心結(jié)合境外檢查工作安排，在當(dāng)年接收的資料中選擇不低于30%的企業(yè)列入第二年的境外檢查計(jì)劃，組織生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。原則上在每五年內(nèi)，對(duì)所有接收資料的企業(yè)/品種的現(xiàn)場檢查覆蓋率達(dá)到100%。
3.境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作參照《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法（試行）》組織開展。被列入境外檢查計(jì)劃的申請(qǐng)人，應(yīng)當(dāng)按照境外檢查要求完成后續(xù)工作。
4.境外生產(chǎn)現(xiàn)場檢查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致性評(píng)價(jià)辦公室。
5.涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序》執(zhí)行。

四、基本要求
（一）真實(shí)性
開展一致性評(píng)價(jià)工作應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持誠實(shí)守信，確保申報(bào)資料與原始記錄的真實(shí)性，禁止任何虛假行為。
（二）一致性
1.一致性評(píng)價(jià)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》證書的車間生產(chǎn)，用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)、現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供應(yīng)市場產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)的車間應(yīng)當(dāng)一致。
2.現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)批量應(yīng)當(dāng)與擬供應(yīng)市場的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模（批量）一致，并且與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模（批量）一致。
3.用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)、現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供應(yīng)市場產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)的工藝、處方、原輔料來源、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)一致。
4.涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應(yīng)經(jīng)充分的研究和驗(yàn)證，確保藥品商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。必要時(shí)，可對(duì)研究現(xiàn)場開展延伸檢查。
（三）數(shù)據(jù)可靠性
應(yīng)當(dāng)規(guī)范一致性評(píng)價(jià)過程中的記錄與數(shù)據(jù)的管理，保證數(shù)據(jù)記錄準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。
（四）合規(guī)性
1.一致性評(píng)價(jià)過程應(yīng)當(dāng)在符合藥品相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量管理體系的條件下開展，并且具有相應(yīng)的管理規(guī)程，確保工作受控、合規(guī)。
2.一致性評(píng)價(jià)中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄的要求。

五、檢查要點(diǎn)
（一）一致性
關(guān)注申報(bào)資料與藥學(xué)研究、體外評(píng)價(jià)、生物等效性研究和臨床研究及實(shí)際生產(chǎn)過程中原輔料及內(nèi)包裝材料的來源、成品處方與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量的一致性。
1.生產(chǎn)所需的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料是否具有合法來源，是否與申報(bào)的生產(chǎn)商一致。如有變更，是否進(jìn)行了相應(yīng)的研究評(píng)價(jià)及驗(yàn)證，變更程序是否合規(guī)。
2.生產(chǎn)工藝及處方是否與申報(bào)的工藝及處方一致。核對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)處方工藝與申報(bào)資料處方工藝的一致性，檢查生產(chǎn)批量與關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力匹配性。
3.生產(chǎn)批量是否與申報(bào)的批量一致。
4. 用于生物等效性、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的藥品的生產(chǎn)過程應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過程以及申報(bào)資料內(nèi)容一致，相關(guān)數(shù)據(jù)、記錄應(yīng)全部保留并具有可追溯性。

（二）物料系統(tǒng)
主要圍繞物料的采購、接收、貯存、檢驗(yàn)、放行、發(fā)放、使用、退庫、銷毀全過程進(jìn)行的檢查。
1.供應(yīng)商管理：是否對(duì)原輔料、直接接觸藥品的包裝材料的供應(yīng)商按照管理規(guī)程進(jìn)行審計(jì)。
2.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料等是否由符合相應(yīng)崗位要求的人員驗(yàn)收和檢驗(yàn)，是否按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）進(jìn)行取樣和檢驗(yàn)，并出具檢驗(yàn)報(bào)告書，是否制定了復(fù)驗(yàn)SOP，并按規(guī)定復(fù)驗(yàn)。
3.原輔料和直接接觸藥品的包裝材料儲(chǔ)存情況，是否制定合理的儲(chǔ)存期限，以保證物料符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
4.倉庫物料與產(chǎn)品發(fā)出量、庫存量與實(shí)際生產(chǎn)量是否吻合，物料退庫和銷毀情況。物料生產(chǎn)現(xiàn)場賬物平衡情況。
5.參比制劑的來源及相關(guān)證明性文件是否符合要求。

（三）生產(chǎn)系統(tǒng)
檢查主要圍繞生產(chǎn)過程中生產(chǎn)工藝處方與申報(bào)資料一致性、近期的批生產(chǎn)記錄及相關(guān)的物料發(fā)放記錄、防止污染與交叉污染措施的有效性等。
關(guān)注生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、設(shè)施是否符合品種生產(chǎn)的要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力是否與品種批量生產(chǎn)相匹配及相關(guān)的工藝驗(yàn)證情況。
1.處方組成與生產(chǎn)工藝是否與申報(bào)資料一致。是否有相應(yīng)的變更，變更是否進(jìn)行了研究和驗(yàn)證。
2.廠房與設(shè)施、設(shè)備是否與品種批量生產(chǎn)匹配。
3.批生產(chǎn)量是否與申報(bào)的/核準(zhǔn)批量一致，是否與驗(yàn)證批次一致，驗(yàn)證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。
4.關(guān)鍵設(shè)備的使用時(shí)間與批生產(chǎn)記錄是否一致。
5.批生產(chǎn)記錄是否與申報(bào)工藝一致，批生產(chǎn)記錄關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)是否在規(guī)定范圍內(nèi)。
6.不同生產(chǎn)工序所得的產(chǎn)量及必要的物料平衡是否符合要求。
7.是否有防止污染與交叉污染的措施、是否評(píng)估其措施有效性。
8.如非專線生產(chǎn)，共線生產(chǎn)帶來的風(fēng)險(xiǎn)是否被充分評(píng)估。

（四）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證系統(tǒng)
除對(duì)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧（包括OOS、偏差、變更）、分析方法的建立與驗(yàn)證、藥物溶出度儀確認(rèn)、穩(wěn)定性考察情況、關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究數(shù)據(jù)。
1.檢驗(yàn)儀器是否校驗(yàn)合格并在校驗(yàn)有效期內(nèi)，是否有使用及維護(hù)記錄，記錄時(shí)間與檢測品種及檢測時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致。
2.是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察，穩(wěn)定性留樣時(shí)間及數(shù)量、取樣時(shí)間及數(shù)量是否符合要求，穩(wěn)定性研究過程中各時(shí)間點(diǎn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否符合規(guī)定。該留樣所用的直接接觸藥品的包裝材料是否與申報(bào)的/核準(zhǔn)的一致。
3.質(zhì)量研究各項(xiàng)目（鑒別、檢查、含量測定）以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配。
4.藥典對(duì)照品、其他來源的外購對(duì)照品或自制對(duì)照品的來源及原始證明性材料是否符合要求。如為工作對(duì)照品，是否有完整的標(biāo)化記錄。
5.參比制劑的來源及原始證明性材料是否符合要求，是否考察了與一致性評(píng)價(jià)緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如性狀、晶型（原料）、水分、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)等。
6.偏差調(diào)查及處理是否合理及其有效性。
7.質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定是否合理，不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與藥典的要求。
8.關(guān)注穩(wěn)定性考察的加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)情況，應(yīng)檢查與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)性的分析數(shù)據(jù)（如溶出度、含量、單雜、總雜等項(xiàng)目的趨勢報(bào)告）。

（五）數(shù)據(jù)可靠性
關(guān)注申報(bào)資料中數(shù)據(jù)的真實(shí)性與可靠性，申報(bào)數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)的一致性，確保準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同步記錄、能歸屬到人、完整持久。
關(guān)注為保證數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等。
1.計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的用戶分級(jí)管理與權(quán)限設(shè)置是否合理。
2.計(jì)算機(jī)化分析儀器是否開啟審計(jì)追蹤功能。
3.原始電子數(shù)據(jù)是否與申報(bào)的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。
4.質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)原始試驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；是否存在修改進(jìn)樣時(shí)間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問題；IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間），各圖譜的電子版是否保存完好，是否有備份及備份記錄。
5.是否制定了相關(guān)規(guī)定對(duì)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、采集、記錄、處理、審核、報(bào)告、存儲(chǔ)、存檔、銷毀等過程進(jìn)行管理。

六、判定原則
（一）生產(chǎn)過程及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)生產(chǎn)過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且同時(shí)滿足以下要求的，核查結(jié)論判定為“通過”：
1.申請(qǐng)人能證明申報(bào)資料、接受檢查資料的真實(shí)性；
2.經(jīng)現(xiàn)場檢查核實(shí)，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料來源以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品及申報(bào)資料一致的。

（二）現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)以下問題之一的，核查結(jié)論判定為“不通過”：
1.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題；
2.藥品的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料來源以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)產(chǎn)品及申報(bào)資料存在不一致；
3.生產(chǎn)過程嚴(yán)重不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》；

4.申請(qǐng)人不配合檢查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場檢查。

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附件3 仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查指導(dǎo)原則
為貫徹落實(shí)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號(hào)），進(jìn)一步規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡稱一致性評(píng)價(jià)）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導(dǎo)原則。

一、目的
一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查的主要目的是對(duì)生物等效性試驗(yàn)和臨床有效性試驗(yàn)等臨床研究數(shù)據(jù)開展核查，確認(rèn)其真實(shí)性、規(guī)范性和完整性。

二、組織
（一）國家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)全國一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。
（二）國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡稱核查中心）負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作，負(fù)責(zé)組織對(duì)國內(nèi)仿制藥品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行抽查；負(fù)責(zé)組織對(duì)進(jìn)口仿制藥品的國內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行核查；負(fù)責(zé)組織對(duì)進(jìn)口仿制藥品的國外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行抽查；負(fù)責(zé)對(duì)一致性評(píng)價(jià)辦公室、國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心在技術(shù)評(píng)審過程中發(fā)現(xiàn)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)問題開展有因核查。
（三）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)組織對(duì)所受理的國內(nèi)仿制藥品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行核查。

三、程序
（一）國內(nèi)仿制藥品
1. 省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門對(duì)一致性評(píng)價(jià)資料和補(bǔ)充申請(qǐng)資料進(jìn)行接收、受理和形式審查。一般在形式審查后30日內(nèi)組織臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查。
2.省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門結(jié)合申請(qǐng)人提交的一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查申報(bào)表》（附1）制定核查方案，選派核查組。核查組一般由2～4名核查員組成，核查組按照核查方案開展核查，并完成《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題》（附2）、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查報(bào)告》（附3）。
3. 省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門對(duì)《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查報(bào)告》進(jìn)行審核。
4.核查中心依據(jù)各省一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查進(jìn)展情況，定期制定抽查計(jì)劃，開展監(jiān)督檢查工作。

（二）進(jìn)口仿制藥品
1.國家食品藥品監(jiān)督管理總局行政事項(xiàng)受理服務(wù)和投訴舉報(bào)中心對(duì)一致性評(píng)價(jià)資料和補(bǔ)充申請(qǐng)資料進(jìn)行接收、受理和形式審查，形式審查后將資料送核查中心。
2. 對(duì)申請(qǐng)人提交的進(jìn)口仿制藥品的國內(nèi)臨床研究數(shù)據(jù)，核查中心一般在收到資料后30日內(nèi)組織核查。
核查中心結(jié)合申請(qǐng)人提交的一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查申報(bào)表》制定現(xiàn)場核查方案，選派核查組。核查組一般由2～4名核查員組成，核查組按照核查方案開展核查，并完成《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題》《仿制藥質(zhì)量和療效臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查報(bào)告》。
3. 對(duì)申請(qǐng)人提交的進(jìn)口仿制藥品的國外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，核查中心依據(jù)申報(bào)情況，定期制定抽查計(jì)劃，開展境外現(xiàn)場核查工作。
4. 現(xiàn)場核查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致性評(píng)價(jià)辦公室。

四、基本要求
（一）確保受試者的安全與權(quán)益得到保護(hù)
所有的試驗(yàn)方案及其修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)進(jìn)行倫理審核后方可實(shí)施，而且必須在得到受試者候選人或其合法代表人簽署的知情同意書后才能開始試驗(yàn)。

（二）確保評(píng)價(jià)產(chǎn)品的一致性
用于生物等效性試驗(yàn)和臨床有效性試驗(yàn)的一致性評(píng)價(jià)的產(chǎn)品應(yīng)與擬供應(yīng)市場的產(chǎn)品具有一致的生產(chǎn)條件、生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝處方、原輔料來源和生產(chǎn)設(shè)備。涉及變更的，應(yīng)當(dāng)與變更后的保持一致。

（三）確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性、可靠性和臨床試驗(yàn)開展的合規(guī)性
1.真實(shí)性
開展一致性評(píng)價(jià)工作應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持誠實(shí)守信，確保申報(bào)資料與原始記錄的真實(shí)性，禁止任何虛假行為。

2.可靠性
應(yīng)確保申報(bào)資料與原始數(shù)據(jù)一致。應(yīng)當(dāng)規(guī)范一致性評(píng)價(jià)過程中的記錄與數(shù)據(jù)的管理，保證數(shù)據(jù)記錄準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)完整性。

3.合規(guī)性
一致性評(píng)價(jià)中涉及的臨床試驗(yàn)過程應(yīng)當(dāng)符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

五、核查要點(diǎn)
（一） 人體生物等效性(BE)/人體藥代動(dòng)力學(xué)(PK)試驗(yàn)、臨床有效性試驗(yàn)--通用內(nèi)容
1.臨床試驗(yàn)條件與合規(guī)性（含各方在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中職責(zé)落實(shí)）
1.1 臨床試驗(yàn)單位承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的條件與合規(guī)性
1.1.1臨床試驗(yàn)須在具有資質(zhì)的醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行，落實(shí)臨床試驗(yàn)條件是否支持試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)際的實(shí)施過程。
1.1.2具有合法的備案證明或《藥物臨床試驗(yàn)批件》。
1.1.3核對(duì)項(xiàng)目開始實(shí)施時(shí)間與國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案證明或《藥物臨床試驗(yàn)批件》時(shí)間相符性。

1.2倫理審查批件及記錄的原始性及完整性
1.2.1有出席倫理審查會(huì)議的簽到表和委員討論的原始記錄。
1.2.2委員表決票及審查結(jié)論保存完整且與倫理審批件一致。
1.3臨床試驗(yàn)合同經(jīng)費(fèi)必須覆蓋臨床試驗(yàn)所有開支（含檢測、受試者營養(yǎng)/交通費(fèi)補(bǔ)貼、研究者觀察費(fèi)等）。
1.4申辦者/合同研究組織（CRO）按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》原則、方案及合同承擔(dān)相應(yīng)職責(zé)的文件和記錄（如合同或方案中規(guī)定的項(xiàng)目質(zhì)量管理責(zé)任及監(jiān)查、稽查相關(guān)記錄等）。

2.臨床試驗(yàn)部分（以研究數(shù)據(jù)的真實(shí)完整性為關(guān)注點(diǎn)）
2.1受試者的篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈的完整性
2.1.1 申報(bào)資料的總結(jié)報(bào)告中篩選、入選和完成臨床試驗(yàn)的例數(shù)與分中心小結(jié)表及實(shí)際臨床試驗(yàn)例數(shù)一致，若不一致須追查例數(shù)修改的環(huán)節(jié)。
2.1.2 方案執(zhí)行的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)符合技術(shù)規(guī)范（如實(shí)記錄體檢、血尿常規(guī)、血生化、心電圖等詳細(xì)內(nèi)容）。
2.1.3受試者代碼鑒認(rèn)表或篩選、體檢等原始記錄涵蓋受試者身份鑒別信息（如姓名、住院號(hào)/門診就診號(hào)、身份證號(hào)、聯(lián)系地址和聯(lián)系方式等），由此核查參加臨床試驗(yàn)受試者的真實(shí)性。
2.1.4對(duì)受試者的相關(guān)醫(yī)學(xué)判斷和處理必須由本機(jī)構(gòu)具有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)護(hù)人員執(zhí)行并記錄，核查醫(yī)護(hù)人員執(zhí)業(yè)許可證及其參與臨床試驗(yàn)的實(shí)際情況。
2.1.5受試者在方案規(guī)定的時(shí)間內(nèi)不得重復(fù)參加臨床試驗(yàn)。
2.2知情同意書的簽署與試驗(yàn)過程的真實(shí)完整性
2.2.1已簽署的知情同意書數(shù)量與總結(jié)報(bào)告中的篩選和入選病例數(shù)一致。
2.2.2所有知情同意書簽署的內(nèi)容完整、規(guī)范（含研究者電話號(hào)碼，簽署日期等）。
2.2.3知情同意簽署時(shí)間不得早于倫理批準(zhǔn)時(shí)間，記錄違規(guī)例數(shù)。
2.2.4 知情同意書按規(guī)定由受試者本人或其法定代理人簽署（必要時(shí)，多方核實(shí)受試者參加該項(xiàng)試驗(yàn)的實(shí)際情況）。

2.3 臨床試驗(yàn)過程記錄及臨床檢查、化驗(yàn)等數(shù)據(jù)的溯源
2.3.1臨床試驗(yàn)的原始記錄，如執(zhí)行方案、病例報(bào)告表（CRF）、采血記錄、接種記錄、觀察記錄、受試者日記卡等保存完整；核查任何一項(xiàng)不完整、不真實(shí)的數(shù)據(jù)。
2.3.2核查CRF記錄的臨床試驗(yàn)過程（如訪視點(diǎn)、接種時(shí)間、采血點(diǎn)、觀察時(shí)間等）與執(zhí)行方案的一致性；核查任何一項(xiàng)不一致、不真實(shí)的數(shù)據(jù)。
2.3.3 核查CRF中的檢查數(shù)據(jù)與檢驗(yàn)科、影像科、心電圖室、內(nèi)鏡室（LIS、PACS等信息系統(tǒng)）/等檢查數(shù)據(jù)一致；核實(shí)任何一項(xiàng)不一致/不能溯源的數(shù)據(jù)。
2.3.4核查CRF中的數(shù)據(jù)和信息與住院病歷（HIS）中入組、知情同意、用藥醫(yī)囑、訪視、病情記錄等關(guān)聯(lián)性記錄；核實(shí)完全不能關(guān)聯(lián)的受試者臨床試驗(yàn)的實(shí)際過程。
2.3.5核查門診受試者的CRF中入組、訪視、病情記錄等信息與門診病歷（研究病歷）的關(guān)聯(lián)性（必要時(shí)，可通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)核查門診就診信息）。
2.3.6受試者用藥應(yīng)有原始記錄，如受試者日記卡或醫(yī)囑或原始病歷（住院/門診/研究病歷）等；核查記錄的完整性（用藥時(shí)間、用藥量等）及其原始性。
2.3.7 CRF/研究病歷中的臨床檢查數(shù)據(jù)與總結(jié)報(bào)告一致（2.3.3款繼續(xù)核查）；落實(shí)任何一項(xiàng)不一致數(shù)據(jù)發(fā)生的原由。
2.3.8核查CRF的不良事件(AE)的記錄及判斷與原始病歷/總結(jié)報(bào)告一致，核實(shí)并記錄漏填的AE例數(shù)。

2.4CRF中違背方案和嚴(yán)重不良事件（SAE）例數(shù)等關(guān)鍵數(shù)據(jù)
2.4.1核查CRF中合并用藥記錄與門診/住院病歷記載是否一致，核實(shí)并記錄漏填的合并用藥例數(shù)；若一致則核實(shí)其與總結(jié)報(bào)告是否一致。
2.4.2核查CRF中違背方案的合并禁用藥的記錄與門診/住院病歷記載是否一致，核實(shí)并記錄漏填合并方案禁用藥的例數(shù)；若一致則核實(shí)其與總結(jié)報(bào)告是否一致。
2.4.3 CRF中偏離和/或違背方案相關(guān)記錄和處理與實(shí)際發(fā)生例數(shù)（門診/住院病歷）及總結(jié)報(bào)告一致；核實(shí)并記錄漏填的例數(shù)。
2.4.4 CRF中發(fā)生的SAE處理和報(bào)告記錄，與原始病歷（住院病歷、門診/研究病歷）、總結(jié)報(bào)告一致；核實(shí)并記錄瞞填的例數(shù)。

2.5 試驗(yàn)用藥品的管理過程與記錄
2.5.1 試驗(yàn)用藥品的來源和藥檢具有合法性。
2.5.2 試驗(yàn)用藥品的接收、保存、發(fā)放、使用、留樣和回收有原始記錄；核實(shí)原始記錄各環(huán)節(jié)的完整性和原始性。
2.5.3 試驗(yàn)用藥品接收、保存、發(fā)放、使用、留樣和回收原始記錄的數(shù)量一致，核實(shí)并記錄各環(huán)節(jié)數(shù)量的誤差。
2.5.4試驗(yàn)用藥品運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件應(yīng)符合試驗(yàn)方案的要求。
2.5.5試驗(yàn)用藥品批號(hào)與藥檢報(bào)告、總結(jié)報(bào)告等資料一致。

2.6臨床試驗(yàn)的生物樣本采集、保存、運(yùn)送與交接記錄
2.6.1 生物樣本采集、預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)過程的各環(huán)節(jié)均有原始記錄；追溯各環(huán)節(jié)記錄的完整性和原始性。
2.6.2血樣采集時(shí)間與計(jì)劃時(shí)間的變化與總結(jié)報(bào)告一致。
2.6.3根據(jù)化學(xué)藥品性質(zhì)需進(jìn)行特殊處理的生物樣本采集、預(yù)處理應(yīng)在方案中有規(guī)定，且原始記錄與方案要求一致。

3.數(shù)據(jù)庫部分（以原始數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析和總結(jié)報(bào)告與鎖定的數(shù)據(jù)庫一致性為關(guān)注點(diǎn)）
3.1 數(shù)據(jù)庫鎖定后是否有修改及修改說明；核實(shí)和記錄無說明擅自修改的數(shù)據(jù)。
3.2 鎖定數(shù)據(jù)庫的入組、完成例數(shù)與實(shí)際發(fā)生的入組、完成例數(shù)對(duì)應(yīng)一致；核實(shí)和記錄不一致的例數(shù)。
3.3 核查鎖定數(shù)據(jù)庫與CRF和原始病歷記錄的主要療效指標(biāo)及安全性指標(biāo)一致性(如有修改需進(jìn)一步核查疑問表的修改記錄)；記錄檢查例數(shù)和擅自修改的數(shù)據(jù)。
3.4 核對(duì)統(tǒng)計(jì)報(bào)告例數(shù)與鎖定數(shù)據(jù)庫的一致性。
3.5 核對(duì)總結(jié)報(bào)告例數(shù)與鎖定數(shù)據(jù)庫的一致性。

4.委托研究
其他部門或單位進(jìn)行的研究、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。

5. 出現(xiàn)下列情況，視為拒絕或逃避核查
5.1 拖延、限制、拒絕核查人員進(jìn)入被核查場所或者區(qū)域的，或者限制核查時(shí)間的；
5.2無正當(dāng)理由不提供或者規(guī)定時(shí)間內(nèi)未提供與核查相關(guān)的文件、記錄、票據(jù)、憑證、電子數(shù)據(jù)等材料的；
5.3以聲稱相關(guān)人員不在,故意停止經(jīng)營等方式欺騙、誤導(dǎo)、逃避核查的；
5.4 拒絕或者限制拍攝、復(fù)印、抽樣等取證工作的；
5.5 其他不配合核查的情形。

（二）人體生物等效性(BE)/人體藥代動(dòng)力學(xué)(PK)試驗(yàn)--專有內(nèi)容
6. BE、PK生物樣本檢測部分（檢測數(shù)據(jù)的真實(shí)完整性為重點(diǎn)）
6.1具備與試驗(yàn)項(xiàng)目相適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢測設(shè)備與條件
6.1.1分析測試的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)設(shè)備、儀器應(yīng)有相關(guān)維護(hù)記錄。
6.1.2 遵循《藥物I期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則》(試行), 2011年12月2日以后的試驗(yàn)項(xiàng)目須開啟源計(jì)算機(jī)（采集原始數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)）和工作站的稽查系統(tǒng)。

6.2生物樣本檢測實(shí)驗(yàn)過程記錄的真實(shí)完整性
6.2.1生物樣本檢測實(shí)驗(yàn)須有完整的原始記錄（包括實(shí)驗(yàn)單位、人員、日期、條件及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等）；核實(shí)記錄的完整和原始性。
6.2.2 生物樣本分析方法學(xué)確證的原始數(shù)據(jù)與總結(jié)報(bào)告一致。
6.2.3 核查血藥濃度數(shù)據(jù)與對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算的一致性；現(xiàn)場重新計(jì)算用以核實(shí)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性。

6.3生物樣本的管理軌跡可溯源
6.3.1 生物樣本有接收、入庫、存放的原始記錄，且記錄完整（含樣本標(biāo)識(shí)、數(shù)量、來源、轉(zhuǎn)運(yùn)方式和條件、到達(dá)日期和到達(dá)時(shí)樣本狀態(tài)等信息）
6.3.2 貯存的生物樣本有領(lǐng)取、存入的原始記錄。
6.3.3 在規(guī)定期限內(nèi)，該項(xiàng)目保存的生物樣本留樣及其原始記錄；核查留存生物樣本的實(shí)際數(shù)量及記錄的原始性。

6.4分析測試圖譜的可溯源性
6.4.1 圖譜上的文件編碼/測試樣本編碼與受試者生物樣本編碼的對(duì)應(yīng)關(guān)系能夠追溯；核實(shí)和記錄不可追溯的環(huán)節(jié)。
6.4.2 所有紙質(zhì)圖譜包含完整的信息（進(jìn)樣時(shí)間、峰高/峰面積等）；核實(shí)和記錄不完整的信息。
6.4.3 核查未知樣本、方法學(xué)驗(yàn)證樣本及隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線、QC樣本的圖譜，并在源計(jì)算機(jī)溯源，核對(duì)其與工作站電子圖譜的一致性；記錄檢查數(shù)量以及不一致和不可溯源的數(shù)量。
6.4.4 核查未知樣本、隨行標(biāo)曲、QC樣本圖譜其進(jìn)樣/采集時(shí)間與文件編碼順序、試驗(yàn)時(shí)間順序的對(duì)應(yīng)一致性；追蹤和記錄所有不一致的數(shù)據(jù)。
6.4.5 紙質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)與總結(jié)報(bào)告一致性，記錄不一致數(shù)量。
6.5 核查并記錄影響Cmax、AUC等BE評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)手動(dòng)積分。
6.6復(fù)測生物樣本應(yīng)有復(fù)測數(shù)量、復(fù)測原因、采用數(shù)據(jù)的說明。
6.7 血藥濃度/藥代動(dòng)力學(xué)/生物等效性的分析計(jì)算數(shù)據(jù)及結(jié)果在相應(yīng)的軟件上可重現(xiàn)，且與總結(jié)報(bào)告一致。

六、判定原則
（一） 對(duì)臨床研究過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行現(xiàn)場核查，發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查結(jié)論判定為“不通過”：
1. 發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題；
2. 拒絕、不配合核查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場核查。

（二） 現(xiàn)場核查存在的問題，建議結(jié)合該品種的具體審評(píng)情況，評(píng)判對(duì)有效性和安全性指標(biāo)的影響。

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附件4 仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)有因檢查指導(dǎo)原則

為貫徹落實(shí)《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號(hào)），進(jìn)一步規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡稱一致性評(píng)價(jià)）有因檢查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導(dǎo)原則。

一、目的
有因檢查是針對(duì)一致性評(píng)價(jià)工作中發(fā)現(xiàn)的問題、質(zhì)疑、舉報(bào)等情形開展的針對(duì)性檢查。

二、組織
（一）國家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)全國一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。
（二）國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡稱核查中心）負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場檢查工作，負(fù)責(zé)組織實(shí)施全國范圍和境外的有因檢查；對(duì)國家食品藥品監(jiān)督管理總局轉(zhuǎn)交的有因檢查任務(wù)組織開展有因檢查。
（三）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)組織對(duì)所受理的國內(nèi)仿制藥品的研制現(xiàn)場、生產(chǎn)現(xiàn)場、臨床試驗(yàn)等開展有因檢查；對(duì)國家食品藥品監(jiān)督管理總局或核查中心轉(zhuǎn)交的本行政區(qū)域的有因檢查任務(wù)開展有因檢查。

三、程序與要求
（一）程序
1. 藥品監(jiān)督管理部門或一致性評(píng)價(jià)辦公室可針對(duì)下列情形啟動(dòng)有因檢查：
（1）一致性評(píng)價(jià)的評(píng)審過程中發(fā)現(xiàn)的問題；
（2）一致性評(píng)價(jià)及其藥品注冊(cè)相關(guān)的舉報(bào)問題；
（3）藥品監(jiān)督管理部門或一致性評(píng)價(jià)辦公室認(rèn)為需進(jìn)行核查的其他情形。
2. 檢查派出機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對(duì)有因檢查任務(wù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)研判，及時(shí)組織開展有因檢查。檢查組應(yīng)有2名以上檢查員組成，依據(jù)有因檢查的任務(wù)配備足夠的具有相關(guān)專業(yè)經(jīng)驗(yàn)的檢查員。
3. 有因檢查可采取事前通知或不告知的方式開展，也可參照飛行檢查方式開展。
4. 必要時(shí)，現(xiàn)場抽取樣品送一致性評(píng)價(jià)辦公室指定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)。
5. 有因檢查重點(diǎn)針對(duì)發(fā)起的原因開展檢查，可以進(jìn)行必要的延伸檢查，可以不進(jìn)行全面系統(tǒng)的檢查。

（二）基本要求
1. 被檢查單位應(yīng)配合檢查，被檢查單位有下列情形之一的，視為拒絕、逃避檢查：
（1）拖延、限制、拒絕檢查人員進(jìn)入被檢查場所或者區(qū)域的，或者限制檢查時(shí)間的；
（2）無正當(dāng)理由不提供或者延遲提供與檢查相關(guān)的文件、記錄、票據(jù)、憑證、電子數(shù)據(jù)等材料的；
（3）以聲稱工作人員不在、故意停止生產(chǎn)經(jīng)營等方式欺騙、誤導(dǎo)、逃避檢查的；
（4）拒絕或者限制拍攝、復(fù)印、抽樣等取證工作的；
（5）其他不配合檢查的情形。
檢查組對(duì)被檢查單位拒絕、逃避檢查的行為應(yīng)當(dāng)進(jìn)行書面記錄，責(zé)令改正并及時(shí)報(bào)告檢查派出單位；經(jīng)責(zé)令改正后仍不改正、造成無法完成檢查工作的，檢查結(jié)論判定為不符合。
2. 有因檢查的派出機(jī)構(gòu)、檢查員等相關(guān)人員應(yīng)當(dāng)對(duì)飛行檢查信息、舉報(bào)人信息、被檢查單位商業(yè)秘密等信息保密。

四、結(jié)果判定
有因檢查應(yīng)當(dāng)圍繞“因”重點(diǎn)開展，參照《一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則》《一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》《一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查指導(dǎo)原則》中相應(yīng)的檢查要點(diǎn)與判定原則。
如有因檢查的結(jié)論為“不通過”，則對(duì)應(yīng)的檢查結(jié)論應(yīng)判定為“不通過”。