CFDA掛網(wǎng)《化學(xué)仿制藥口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)復(fù)核檢驗(yàn)技術(shù)指南（征求意見(jiàn)稿）》，5月31日前向社會(huì)公開(kāi)征求意見(jiàn)。同天掛網(wǎng)的相關(guān)文件還包括《關(guān)于發(fā)布仿制藥參比制劑目錄（第三批）的通告》（2017年第65號(hào)）以及《關(guān)于發(fā)布仿制藥參比制劑目錄（第四批）的通告》（2017年第67號(hào)）。
主管部門(mén)推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的力度無(wú)疑是“杠杠的”，業(yè)界對(duì)于一致性評(píng)價(jià)的關(guān)注熱度不減。本期，沈陽(yáng)藥科大學(xué)國(guó)際食品藥品政策與法律研究中心主任楊?lèi)偨淌?，將在“如何加快推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)”的話(huà)題上分享智慧火花。

我國(guó)是仿制藥生產(chǎn)大國(guó)，仿制藥在我國(guó)藥品生產(chǎn)中占有舉足輕重的地位。仿制藥的質(zhì)量和療效如何，直接關(guān)系著公眾的健康水平。《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā)[2015]44號(hào)文）指出，我國(guó)“仿制藥重復(fù)建設(shè)、重復(fù)申請(qǐng)，市場(chǎng)惡性競(jìng)爭(zhēng)，部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距”，為此，要“提高仿制藥質(zhì)量，加快仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，力爭(zhēng)2018年底前完成國(guó)家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)”。開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（下稱(chēng)“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”）工作，對(duì)提升我國(guó)制藥行業(yè)整體水平，保障藥品安全性和有效性，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)和結(jié)構(gòu)調(diào)整，增強(qiáng)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力，都具有十分重要的意義。

重大決策有深意

長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)以仿制藥為主。在近年全球藥品市場(chǎng)表現(xiàn)低迷的情況下，我國(guó)仿制藥市場(chǎng)規(guī)模仍保持10%以上的增長(zhǎng)。有外媒報(bào)道，一般情況下，原研藥專(zhuān)利過(guò)期后將迅速失去絕大部分市場(chǎng)份額，但在我國(guó),專(zhuān)利過(guò)期后原研藥銷(xiāo)售額沒(méi)有出現(xiàn)斷崖式下降，即使在專(zhuān)利過(guò)期3年后仍能保持40%～50%的市場(chǎng)份額，甚至保持80%以上的市場(chǎng)份額，很大程度上是因?yàn)槲覈?guó)的醫(yī)生和患者相信原研藥比仿制藥療效好。如果仿制藥質(zhì)量良莠不齊，患者使用療效不確切和安全性差的仿制藥，可能延誤病情，甚至帶來(lái)潛在的健康危害。近年來(lái)，我國(guó)制造的仿制藥正逐漸步入國(guó)際主流市場(chǎng)，但仿制藥潛在的質(zhì)量問(wèn)題也影響了我國(guó)作為制藥大國(guó)的國(guó)際形象。
仿制藥存在的重大意義，是讓公眾能以可負(fù)擔(dān)起的價(jià)格獲得藥品治療。由于醫(yī)療支出節(jié)節(jié)高漲導(dǎo)致財(cái)政沉重負(fù)擔(dān)，許多國(guó)家紛紛出臺(tái)鼓勵(lì)政策，意圖通過(guò)擴(kuò)大仿制藥的普及率來(lái)降低醫(yī)療支出。擁有全球最發(fā)達(dá)醫(yī)藥市場(chǎng)的美國(guó)，83%的處方藥是仿制藥，但其支出僅占總藥品支出的17%，美國(guó)各州也制定了法律法規(guī)鼓勵(lì)使用治療等效的仿制藥，以控制藥品費(fèi)用。歐盟醫(yī)藥市場(chǎng)有50%以上的份額為仿制藥所占據(jù)。日本厚生省確立2020年仿制藥用量市場(chǎng)份額達(dá)80%。
目前，我國(guó)仿制藥在處方量中的占比也達(dá)95%。與美歐日的仿制藥不同，我國(guó)仿制藥對(duì)原研藥的可替代性還比較弱，在臨床使用上缺乏替代原研藥的基礎(chǔ)。而結(jié)合2012年發(fā)布《國(guó)家藥品安全“十二五規(guī)劃”》至今的所有相關(guān)政策，部署開(kāi)展此次一致性評(píng)價(jià)的戰(zhàn)略決策層次高、力度大、影響深，加快此項(xiàng)工作的推進(jìn)力度，需要從全面實(shí)施供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革的重大戰(zhàn)略上把握，要從推進(jìn)健康中國(guó)2030的奮斗目標(biāo)中去定位，從深化食藥監(jiān)管改革創(chuàng)新的使命擔(dān)當(dāng)中去定位。

社會(huì)評(píng)價(jià)顯正能量

從多方反映不難看出，仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作受到了業(yè)內(nèi)外、國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注。有人認(rèn)為，一致性評(píng)價(jià)對(duì)行業(yè)的深遠(yuǎn)意義用什么夸張的詞語(yǔ)來(lái)形容都不過(guò)分，因?yàn)檫@是我國(guó)仿制藥質(zhì)量和制藥產(chǎn)業(yè)的一場(chǎng)深刻變革，有專(zhuān)家認(rèn)為這是一場(chǎng)“制藥行業(yè)革命”。有外媒評(píng)價(jià)，對(duì)于我國(guó)眾多仿制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，這次仿制藥一致性評(píng)價(jià)不啻于一場(chǎng)生死大考。安理國(guó)際律師事務(wù)所認(rèn)為，仿制藥一致性評(píng)價(jià)“將彌補(bǔ)以往仿制藥與原研藥的質(zhì)量鴻溝，中國(guó)仿制藥質(zhì)量將得到全面提升，同時(shí)也必然會(huì)對(duì)藥品價(jià)格產(chǎn)生影響，專(zhuān)利懸崖過(guò)后的原研藥企將面臨更加激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。”
1.全面提升藥品質(zhì)量 44號(hào)文提出了當(dāng)前我國(guó)藥品安全工作面臨的五大挑戰(zhàn)，也是當(dāng)前藥品審評(píng)審批制度改革的五大主題——即創(chuàng)新、質(zhì)量、效率、透明和能力。當(dāng)前，我國(guó)藥品生產(chǎn)仍以仿制藥為主，《2016年度藥品審評(píng)報(bào)告》顯示，當(dāng)年CDE通過(guò)的化學(xué)藥品新藥（NDA）為23個(gè)，仿制藥(ANDA)為1564個(gè)。
仿制藥一致性評(píng)價(jià)在我國(guó)的開(kāi)展，標(biāo)志著對(duì)仿制藥的質(zhì)量研究正在從“仿標(biāo)準(zhǔn)”向“仿產(chǎn)品”轉(zhuǎn)變。仿制藥一致性評(píng)價(jià)要求的BE、溶出度、臨床試驗(yàn)等僅是外在觀測(cè)指標(biāo)，其實(shí)質(zhì)是在對(duì)藥品特性理解基礎(chǔ)上，破解原研藥影響療效的質(zhì)量控制的核心指標(biāo)，從不同患者人群生理特性角度對(duì)原料、輔料、處方工藝、設(shè)備、控制等進(jìn)行整體和系統(tǒng)的優(yōu)化。只有這樣，才能確保仿制藥的質(zhì)量和療效與原研藥相一致。通過(guò)這樣的優(yōu)化和改進(jìn)研究，保證上市的每批次產(chǎn)品均達(dá)到與參比制劑持續(xù)等效。仿制藥一致性評(píng)價(jià)，就是從科學(xué)本質(zhì)角度去認(rèn)識(shí)藥品的質(zhì)量，體現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念。
2.有效降低醫(yī)療成本 仿制藥質(zhì)量低，會(huì)在市場(chǎng)上引發(fā)“劣幣驅(qū)逐良幣”效應(yīng)。仿制藥療效差，看似價(jià)格便宜，但可能不治病甚至反致病，遠(yuǎn)期成本效益是不經(jīng)濟(jì)的。通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，仿制藥的價(jià)格可能有所上升，但質(zhì)量和療效的提升會(huì)顯著提高患者治療的效益?？傮w看，患者的醫(yī)療成本將有所降低。
相比其他發(fā)達(dá)國(guó)家，美國(guó)的人均醫(yī)藥支出最高。IMS預(yù)測(cè)，未來(lái)美國(guó)人均醫(yī)藥支出仍將遙遙領(lǐng)先于其他發(fā)達(dá)國(guó)家，至2018年將超過(guò)1400美元。仿制藥占處方藥支出的比例從1980年代早期的10%增至2013年的86%，消費(fèi)者、醫(yī)生及藥劑師對(duì)仿制藥的接受度持續(xù)提高，仿制藥作為品牌藥的廉價(jià)替代品越來(lái)越成為共識(shí)。而早在2007年，日本就啟動(dòng)了《仿制藥放心使用推廣行動(dòng)計(jì)劃》，旨在降低醫(yī)保開(kāi)支，提高藥品使用效益。
3.促進(jìn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整 仿制藥一致性評(píng)價(jià)將促使仿制藥企業(yè)提高研發(fā)能力，找到制劑質(zhì)量控制的關(guān)鍵參數(shù)和技術(shù)要害。通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)，仿制藥生產(chǎn)企業(yè)無(wú)論規(guī)模大小，均要以質(zhì)取勝，在良性競(jìng)爭(zhēng)中加速行業(yè)分化，仿制藥有望恢復(fù)合理利潤(rùn)空間。上市許可持有人制度的實(shí)施，也將改變仿制藥低水平重復(fù)申報(bào)、重復(fù)建廠的問(wèn)題。在開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)區(qū)域的企業(yè)，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品生產(chǎn)企業(yè)可以申請(qǐng)作為該品種藥品的上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，這將進(jìn)一步促進(jìn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，有效提高產(chǎn)業(yè)集中度。
4.提高國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力 本月結(jié)束的廣交會(huì)醫(yī)保展成交數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)依然是出口大國(guó)但非出口強(qiáng)國(guó)，原料藥和提取物等低端產(chǎn)品出口比例大，高端制劑出口比例相對(duì)較低，我國(guó)藥品參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)仍停留在“以量取勝而不是以質(zhì)取勝”的階段。
有關(guān)專(zhuān)家指出、聯(lián)合國(guó)、WHO、無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織等每年都從世界各國(guó)進(jìn)行藥品采購(gòu)，與同是發(fā)展中國(guó)家的印度相比，我國(guó)參與國(guó)際采購(gòu)的藥品數(shù)量遠(yuǎn)低于印度，其中重要的原因是我國(guó)仿制藥缺乏治療等效的評(píng)價(jià)，成本效益優(yōu)勢(shì)不明顯。開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)后，仿制藥將有明確的參比制劑，質(zhì)量一致和治療等效將得到客觀評(píng)價(jià)和保證，進(jìn)一步提高我國(guó)藥品在國(guó)際上的競(jìng)爭(zhēng)力。
從歷史角度看，一致性評(píng)價(jià)在短期內(nèi)會(huì)增加企業(yè)的一些成本，損失一些利潤(rùn)，但從長(zhǎng)期看，在藥品審批流程標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的大勢(shì)下，制藥企業(yè)研發(fā)投入會(huì)逐漸增加，將逐漸把有限的資源集中于最有希望通過(guò)審批的研發(fā)項(xiàng)目，變“廣種薄收”模式為“精耕細(xì)作”。
5.完善藥品審評(píng)模式 現(xiàn)在，我國(guó)仿制藥的審批按照是否與參比制劑治療等效進(jìn)行審評(píng)，其實(shí)質(zhì)是從患者需求角度，建立不同類(lèi)別藥品的審評(píng)路徑和審評(píng)邏輯。在審評(píng)審批改革和仿制藥一致性評(píng)價(jià)推行過(guò)程中，我國(guó)藥品審評(píng)邏輯逐漸清晰，構(gòu)建了三大審評(píng)邏輯——?jiǎng)?chuàng)新邏輯、改良邏輯和仿制邏輯。
一是創(chuàng)新邏輯。即如何讓有前景的尚未滿(mǎn)足臨床需求的治療藥品盡快審評(píng)上市的邏輯。創(chuàng)新藥審評(píng)，是建立未來(lái)的參比制劑標(biāo)桿，創(chuàng)新藥為何能成為標(biāo)桿？因其經(jīng)過(guò)成分和輔料篩選、劑型給藥途徑優(yōu)化、工藝設(shè)備摸索和優(yōu)化、臨床療效和安全性評(píng)價(jià)、產(chǎn)業(yè)化放大等嚴(yán)格的優(yōu)中選優(yōu)的研究過(guò)程，加快批準(zhǔn)上市的同時(shí)一般還附帶必要的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
二是改良邏輯。即與創(chuàng)新藥相比進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化、改劑型、改給藥途徑、改工藝等改進(jìn)的藥品，其審評(píng)邏輯是評(píng)價(jià)其與已有治療產(chǎn)品相比是否具有臨床優(yōu)勢(shì)，避免盲目改變。此次仿制藥一致性評(píng)價(jià)中，一些改劑型、改規(guī)格、改鹽、改酯的藥品無(wú)法找到原研參比制劑，是因?yàn)橄鄳?yīng)的“原研藥”并未在國(guó)外上市，可能存在改良立項(xiàng)依據(jù)不足的問(wèn)題，應(yīng)重新評(píng)價(jià)這些藥品是否具有臨床優(yōu)勢(shì)。
三是仿制邏輯。即證明與原研藥治療等效的邏輯，通過(guò)簡(jiǎn)化申報(bào)資料要求，允許采用體外溶出、BE或其他方法證明等效，確保質(zhì)量、安全性、有效性方面一致，使其與參比制劑具有可替代性。

責(zé)任分擔(dān)已明確

此前發(fā)布的國(guó)發(fā)[2015]44號(hào)文明確了一致性評(píng)價(jià)的責(zé)任主體是藥品生產(chǎn)企業(yè)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將其產(chǎn)品按照規(guī)定的方法與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，并向CFDA報(bào)送評(píng)價(jià)結(jié)果。為進(jìn)一步落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任，國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)文規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)是一致性評(píng)價(jià)工作的主體，應(yīng)主動(dòng)選購(gòu)參比制劑開(kāi)展相關(guān)研究，確保藥品質(zhì)量和療效與參比制劑一致。完成一致性評(píng)價(jià)后，可將評(píng)價(jià)結(jié)果及調(diào)整處方、工藝的資料，按照藥品注冊(cè)補(bǔ)充申請(qǐng)程序，一并提交食品藥品監(jiān)管部門(mén)。
將一致性評(píng)價(jià)的主體責(zé)任確定為藥品生產(chǎn)企業(yè)，有利于全面落實(shí)企業(yè)是藥品質(zhì)量第一責(zé)任人的要求，也是貫徹藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念的集中體現(xiàn)，藥品生產(chǎn)企業(yè)有權(quán)自主決定開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)。同時(shí)，根據(jù)國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)文規(guī)定，在一致性評(píng)價(jià)工作中，食品藥品監(jiān)管部門(mén)將發(fā)揮五大管理職責(zé)，在此不一一贅述。