美國(guó)FDA批準(zhǔn)的生物藥至少數(shù)以百計(jì)，這些生物藥絕大多數(shù)是采用現(xiàn)代生物技術(shù)利用哺乳動(dòng)物細(xì)胞或者原核細(xì)胞生產(chǎn)的，也有極少數(shù)是轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物生產(chǎn)的。利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物生產(chǎn)新藥，這種技術(shù)或者行業(yè)在英文中有多種說(shuō)法：如Pharming， molecular farming, molecular pharming和 biopharming等。Plant Biotechnology Journal在2015年10月份曾出了一期molecular farming專輯，專門刊發(fā)這方面的最新研究進(jìn)展。

從下表可以看出(點(diǎn)擊可看放大），美國(guó)FDA批準(zhǔn)的上市的轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物生產(chǎn)的新藥，截至目前為止（2016年1月5日）總共只有區(qū)區(qū)4種，其中轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)的新藥有三種，而轉(zhuǎn)基因植物（嚴(yán)格的說(shuō)是轉(zhuǎn)基因植物細(xì)胞）生產(chǎn)的新藥只有一種。FDA批準(zhǔn)的第一種轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)的新藥是ATryn, 其活性成分為重組人抗凝血酶Ⅲ，用于預(yù)防和控制遺傳性抗凝血酶缺乏癥患者在手術(shù)中或分娩時(shí)可能出現(xiàn)的凝血狀況，生產(chǎn)商是籍籍無(wú)名的位于美國(guó)波士頓地區(qū)（Framingham）的rEVO Biologics。該公司此前名字為GTC Biotherapeutics, 而這個(gè)公司的前身就是著名的健贊 (Genzyme)早在1993年就成立的子公司： Genzyme Transgenics。從名字也可以看出, 該公司在成立之初就專注于利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)新藥。這家公司在2002年更名為上述的GTC Biotherapeutics，從健贊徹底分開，成為一家獨(dú)立生物技術(shù)公司。這家公司獨(dú)立以后似乎發(fā)展緩慢，自從2009年FDA批準(zhǔn)其唯一的上述上市產(chǎn)品ATryn后（該藥2006年在歐盟獲批上市），迄今再?zèng)]有任何新產(chǎn)品上市，連該公司想擴(kuò)大的ATryn的新適應(yīng)癥也一直沒有獲批。需要說(shuō)明的是： 當(dāng)年健贊之所以選擇采用轉(zhuǎn)基因山羊，是由于和牛相比山羊繁育更快，和兔等動(dòng)物相比山羊的乳汁分泌量更大。據(jù)報(bào)道，每只轉(zhuǎn)基因山羊每年大約可以生產(chǎn)超過(guò)10萬(wàn)美元的ATryn。



時(shí)過(guò)5年之后的2014年才有第二種轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)的新藥Ruconest獲批，這也是第一種重組 C1 酯酶抑制劑，用于治療成人及青少年遺傳性血管性水腫 (HAE) 患者急性發(fā)作，是荷蘭的Pharming Group NV公司生產(chǎn)的。Ruconest是由轉(zhuǎn)基因兔生產(chǎn)的，和轉(zhuǎn)基因山羊生產(chǎn)的ATryn類似，這兩種蛋白藥都分泌在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的乳汁中，這也使蛋白純化更加方便。

2015年批準(zhǔn)的Kanuma，則是由轉(zhuǎn)基因雞的雞蛋生產(chǎn)的，由于這個(gè)新藥剛批不久，中文媒體報(bào)道不少，本文不再贅述。但是特別值得一提的是：Kanuma的適應(yīng)癥是兒童溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥，這是一種兒童罕見病，其生廠商亞力兄(Alexion), 也因此獲得了一張優(yōu)先評(píng)審券(PRV)，毫無(wú)疑問(wèn)，這個(gè)“券”要遠(yuǎn)比我們?nèi)粘Ｉ钪杏玫降娜魏我环N券都要貴的多，按照現(xiàn)在的市場(chǎng)行情，這個(gè)PRV如果轉(zhuǎn)讓的話，可以賣幾億美元。另外需要強(qiáng)調(diào)的是：上述三種轉(zhuǎn)基因動(dòng)物和FDA在2015年批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)基因食用三文魚不同，這些轉(zhuǎn)基因動(dòng)物（包括乳汁和雞蛋）只能用來(lái)生產(chǎn)上述蛋白藥品，都不允許食用，并且為了盡量降低生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)，這些動(dòng)物都在嚴(yán)格監(jiān)管的相對(duì)封閉條件下飼養(yǎng)。事實(shí)上，這些轉(zhuǎn)基因身價(jià)很高，即使允許食用，也沒多少人吃得起，比如上述的轉(zhuǎn)基因山羊每年可以為rEVO Biologics創(chuàng)造超過(guò)10萬(wàn)美元的產(chǎn)值，另外生產(chǎn)Kanuma也可謂是真正的洋雞中的戰(zhàn)斗機(jī)，盡管知名孤兒藥研發(fā)公司亞力兄尚未公布Kanuma的售價(jià)，但據(jù)專業(yè)分析人士估計(jì)每個(gè)病人每年需要花費(fèi)超過(guò)30萬(wàn)美元，因此，這些轉(zhuǎn)基因雞下的蛋顯然就跟著很值錢了，堪比金蛋啊。

而2012年批準(zhǔn)的Elelyso是在美國(guó)上市的第一個(gè)也是迄今唯一一個(gè)轉(zhuǎn)基因植物生產(chǎn)的新藥。主要成分是葡糖腦苷脂酶，用于治療1型戈謝病。

上述四種藥至少有以下共同特點(diǎn)：1）都是蛋白質(zhì)；2）其適應(yīng)癥都是罕見病，因此這些藥也都獲得FDA的孤兒藥資格；3）基本都是采用酶替代療法（ERT）, 盡管Ruconest不是酶，但是其替代機(jī)理是類似的。簡(jiǎn)單的說(shuō)，這些適應(yīng)癥都是由于缺乏某個(gè)單一基因表達(dá)的蛋白（酶），而這些蛋白藥就是要持續(xù)補(bǔ)充這些人體必需的蛋白，所以患者需要終身用藥。上述適應(yīng)癥以后有望可以采用基因療法來(lái)治療，從而可以一針定終生，或者大大減少用藥頻率。

在轉(zhuǎn)基因植物中，目前研究最多、技術(shù)最為成熟的當(dāng)屬煙葉了。一個(gè)重要原因就是煙葉易被煙草花葉病毒感染，而目標(biāo)基因則可以插入到病毒載體中，蛋白藥也從而可以在煙葉中表達(dá)。在美國(guó)現(xiàn)在有多家公司采用轉(zhuǎn)基因煙葉生產(chǎn)試驗(yàn)性新藥，其中包括Medicargo和Mapp Biopharmaceutical兩家公司，這些公司從煙葉種植到最后蛋白純化整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程都基本 實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)目標(biāo)蛋白藥物。Medicargo是一家總部位于加拿大魁北克市并在加拿大上市的生物公司，其在美國(guó)的分公司主要從事生產(chǎn)和研發(fā)，主要研發(fā)新型流感疫苗，該公司曾在2013年H7N9禽流感出現(xiàn)時(shí)采用煙葉快速生產(chǎn)出H7N9禽流感新型試驗(yàn)性疫苗。但是煙葉能生產(chǎn)出生物藥這一點(diǎn)被普通大眾所廣知，很大程度上得益于美國(guó)加州的Mapp Biopharmaceutical公司，在2014年埃博拉病毒施虐時(shí)，該公司的試驗(yàn)性新藥曾治好了在非洲利比亞感染了埃博拉病毒的兩位美國(guó)人，這個(gè)尚未獲批上市的新藥就是Zmapp， 這是埃博拉病毒的中和性抗體，就是在轉(zhuǎn)基因煙葉中生產(chǎn)的。通過(guò)全世界主流媒體持續(xù)長(zhǎng)達(dá)幾個(gè)月的連篇累牘的跟蹤報(bào)道，轉(zhuǎn)基因煙葉乃至整個(gè)molecular farming領(lǐng)域都被普通大眾所知，這也可以說(shuō)是對(duì)該領(lǐng)域的一次免費(fèi)大廣告，從而也帶動(dòng)了該領(lǐng)域的發(fā)展和吸引到更多投資。另外值得一提是: 一種在轉(zhuǎn)基因煙葉中生產(chǎn)的HIV病毒中和單克隆抗體(P2G12)已在德國(guó)獲得GMP批件用于臨床試驗(yàn)。該單抗藥的I期臨床試驗(yàn)已在英國(guó)完成。

在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物生產(chǎn)的抗體藥也有不少重要進(jìn)展，其中一種用于治療胃腸道疾病的口服單抗藥尤其令人矚目。位于波士頓地區(qū)(Lexington)的Avaxin Biologics的Avaximab-TNF口服單抗藥已經(jīng)完成了I期臨床試驗(yàn)，這個(gè)單抗藥就是轉(zhuǎn)基因奶牛生產(chǎn)的。目前全球范圍內(nèi)都沒有任何一種口服蛋白藥物上市，而口服單抗藥即使處于臨床階段的也為數(shù)極少，所以這方面的進(jìn)展值得關(guān)注。

轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物生產(chǎn)的新藥和大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)相比有許多優(yōu)缺點(diǎn)，其缺點(diǎn)隨著技術(shù)進(jìn)步會(huì)逐漸減少。轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物生產(chǎn)的新藥尤其適合需求量不大的用于罕見病的孤兒藥。孤兒藥在歐美日益火爆，在這樣的大背景下，加上轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物技術(shù)的日益成熟，相信molecular farming在未來(lái)會(huì)有更好的明天。在生物醫(yī)藥投資領(lǐng)域日益“錢多項(xiàng)目少”的今天，molecular farming這個(gè)領(lǐng)域也許值得投資者關(guān)注。事實(shí)上，上述的Avaxin Biologics在天使輪融資過(guò)程中就有十幾家天使投資公司投資該公司的Avaximab-TNF項(xiàng)目。