COVID-19病毒在全球蔓延，事態(tài)不容樂觀，醫(yī)藥企業(yè)也將目光聚焦到抗病毒藥物的研發(fā)當(dāng)中。截至2月27日，共有249項與新型冠狀病毒相關(guān)的臨床試驗登記注冊，有176個與治療相關(guān)的臨床試驗正在進行中，隨著病毒侵染范圍的擴大，相信將會有更多的研究投入到抗病毒的研究中。
在抗病毒藥物的開發(fā)策略中，抗體和疫苗的研發(fā)是重要的開發(fā)策略。在3月5日，美迪西創(chuàng)始人&CEO陳春麟博士就這一課題展開了深入淺出的學(xué)術(shù)講解。
文章對陳博士的課題做了簡單回顧。點擊文末的“閱讀原文”，即可進入視頻回放鏈接，觀看陳博士的精彩講解！
01 抗冠狀病毒抗體藥物靶點和技術(shù)
以往抗體研發(fā)的主要適應(yīng)癥為腫瘤和免疫性疾病，新冠肺炎后，抗體藥物也將重點關(guān)注在感染性疾病上的作用。
抗體療法是預(yù)防和治療感染性疾病的慣常做法。抗體在免疫系統(tǒng)中具有非常重要的角色。抗體可以直接和病毒結(jié)合，起到所謂中和作用，一旦被抗體結(jié)合做了標(biāo)記，病毒在體內(nèi)就會按照所形成的流程被消滅。
由于抗體制備時間長，目前針對COVID-19，全球有多家公司和研究機構(gòu)正在加快推進抗體開發(fā)，以應(yīng)對未來可能的再次爆發(fā)?，F(xiàn)有近30個針對新冠病毒抗體藥物正在進行臨床研發(fā)。
現(xiàn)已確立了7個抗冠狀病毒靶點，同時也是藥物篩選靶點。包括：
（1）病毒配體Spike蛋白；
（2）病毒受體ACE2蛋白；
（3）病毒蛋白酶PLpro（papain-like protease）；
（4）Mpro（3C-like protease，或main protease）；
（5）介導(dǎo)病毒RNA帽子的甲基化修飾的nsp16；
（6）病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制相關(guān)的RdRp（RNA-dependent RNA polymerase；
（7）和潛在的病毒用于干擾宿主免疫的X domain蛋白。
另外新發(fā)現(xiàn)一個靶點絲氨酸蛋白酶TMPRSS2（Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶（TTSP）。新冠肺炎的靶點與抗癌藥比較相對較少。
抗體藥物經(jīng)歷40多年的發(fā)展，逐漸從雜交瘤、嵌合抗體，到人源化抗體等，技術(shù)逐漸成熟。
單克隆抗體藥物常用的單克隆抗體制備技術(shù)包括：
最早的淋巴細胞雜交瘤技術(shù)是通過向動物注射抗原、分離血清，得到中和抗體?，F(xiàn)在演化為人源化細胞（如CHO）進行基因重組，通過構(gòu)建載體、轉(zhuǎn)染、克隆、表達、建立穩(wěn)定性細胞株等系列工作，產(chǎn)生人源化抗體，較容易進行工業(yè)化生產(chǎn)。
已有幾家公司可以進行基于基因小鼠制備抗體（如上海和鉑醫(yī)藥、百奧賽圖等），技術(shù)比較成熟，生產(chǎn)速度快。
單細胞克隆抗體發(fā)現(xiàn)平臺如Abepic?，利用新型冠狀病毒感染的肺炎康復(fù)患者血樣，次日可獲得近百株新冠病毒全人源抗體。
02 抗病毒ADC的開發(fā)策略
然而由于抗體藥物單用效果不明顯，逐漸產(chǎn)生了新的抗體衍生物，如抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）。在國內(nèi)ADC藥物研發(fā)技術(shù)已相對成熟。ADC包括三個部分：抗體、小分子藥物、連接子?？贵w到達靶細胞后，結(jié)合在細胞表面，攜帶的小分子進入細胞，發(fā)揮雙重作用。
ADC經(jīng)歷以下發(fā)展歷程：（1）抗體藥物直接與小分子藥物連接；（2）第二代ADC通過連接子連接抗體和小分子藥物，但是為多聚物，大多數(shù)顯示出較窄的治療窗口；（3）第三代ADC呈現(xiàn)位點特異性偶聯(lián)，藥物抗體為一比一。
ADC藥物適應(yīng)癥主要集中在抗腫瘤。抗病毒ADC藥物研發(fā)可選擇的小分子藥大概有以下十幾種。
抗病毒Payload組分列表
（1）5-取代的2‘-脫氧尿苷類似物 (如溴夫定）
（2）核苷類似物 （如恩替卡韋）
（3）焦磷酸鹽類似物 （如膦甲酸鈉）
（4）NRTI類藥物 （如拉米夫定）
（5）NNRTIs （如奈韋拉平）
（6）蛋白酶抑制劑 （如格佐匹韋）
（7）整合酶抑制劑 （如多替拉韋）
（8）進入抑制劑 （如恩夫韋地）
（9）無環(huán)鳥苷類似物 （如更汐洛韋）
（10）無環(huán)核苷膦酸酯類似物 （如阿德福韋酯）
（11）HCV NS5A和NS5B抑制劑 （如索非布韋）
（12）流感病毒抑制劑 （如帕拉米韋）
（13）干擾素，免疫刺激劑，寡核苷酸和抗有絲分裂抑制劑
03 雙抗體/三抗體的的機會
單個抗體的治療效果有限，因此雙抗和三抗也是新藥研發(fā)很好的選擇，雙抗（雙特異性抗體）已經(jīng)在抗癌藥物領(lǐng)域成功應(yīng)用。雙抗通常由兩個不同的抗體分別與兩個抗原結(jié)合，因此效果一般要好于單個抗體。美國和歐盟都已經(jīng)有雙抗藥物獲得批準(zhǔn)上市，在中國雙抗藥物也已經(jīng)進入臨床研究階段。
雙抗的結(jié)構(gòu)主要有兩大類，含F(xiàn)c片段（IgG-like雙特異性抗體）和不含F(xiàn)c片段（non-IgG-like雙特異性抗體）。雙抗能夠識別兩種不同的抗原和表位，阻斷兩種不同的信號通路發(fā)揮作用，因此兩個抗體能夠起到協(xié)同作用。雙抗比普通抗體增加一個特異性抗原結(jié)合位點，通過介導(dǎo)免疫細胞對腫瘤的殺傷，雙靶點信號阻斷，具備更強的效果。
任意兩種抗原都可以交聯(lián)抗體變成雙抗進行研究，因此組合數(shù)量很可觀?？构跔畈《居?個藥物靶點，通過不同組合的變化，能夠得到很多不同的雙抗和三抗。這是雙抗體的未來發(fā)展趨勢。
04 抗體放射免疫偶聯(lián)藥物
除了攜帶小分子和雙抗體以外，利用抗體攜帶放射性免疫偶聯(lián)藥物（ARC）也是很好的研究方向。這項技術(shù)目前主要應(yīng)用于抗癌藥物領(lǐng)域，抗病毒領(lǐng)域尚沒有應(yīng)用，抗體放射性免疫偶聯(lián)藥物對比較頑強的病毒預(yù)計會有很好的效果。
抗體放射性免疫偶聯(lián)藥物常用的核素很多，最常用的131I，放射性核素在細胞中能夠發(fā)射連續(xù)性的輻射，引起細胞周期中放射性最敏感的 G2/M 期阻滯，阻止了靶細胞和附件細胞的DNA修復(fù)，導(dǎo)致癌細胞和病毒細胞死亡。ARC是抗病毒領(lǐng)域新藥未來的發(fā)展方向。
05 抗體及其抗體衍生物的臨床前研發(fā)
抗體藥物的臨床前研發(fā)與小分子在很多方面存在差異，例如抗體的藥代動力學(xué)往往呈現(xiàn)非線性，組織穿透力更弱，結(jié)合位點包括清除率，通過蛋白質(zhì)水解進行降解等。生物技術(shù)藥物臨床前研發(fā)往往面臨更多的挑戰(zhàn)與困難：
動物種屬的選擇，生物技術(shù)臨床前研究通常在嚙齒和非嚙齒兩個種屬進行，比如食蟹猴和大鼠。即使嚙齒類不表達抗體或ADC的靶抗原而被認為是非相關(guān)動物種屬時，用嚙齒類評估小分子脫靶毒性仍具有重要意義。評估多個不同抗體及ADC時我們觀察到大鼠在評估偶聯(lián)小分子脫靶毒性時與猴具有互補性。
抗體生物分析，抗體生物分析通常采用ELISA，ELISA的靈敏度高，但比小分子分析方法更加復(fù)雜，干擾因素很多，濃度與檢測信號是非線性關(guān)系，誤差大，需要非常小心使用。
臨床前安全性評價，生物技術(shù)藥物安全性評最重要的因素是選擇相關(guān)的動物種屬，通常非人靈長類是唯一的相關(guān)種屬，如果沒有相關(guān)種屬時，可選擇轉(zhuǎn)基因模型或者替代抗體?？贵w或ADC安評價需要關(guān)注免疫原性研究，遺傳毒性和致癌試驗一般不要求。
最后，越來越多的抗體廠家采用中美雙報的申報策略，符合兩國藥政法規(guī)的要求需要關(guān)注以下幾點。中國和美國都要求藥物安全性評價符合GLP規(guī)范, 但FDA建議采用集成軟件監(jiān)控全程的數(shù)據(jù)采集，具有認定資格的病理學(xué)家閱片，中國尚沒有要求全程監(jiān)控，暫時沒有要求資格認定的病理學(xué)家，有經(jīng)驗的病理學(xué)家即可滿足中國要求。申報文件格式方面，美國申報資料要求毒理學(xué)試驗轉(zhuǎn)換成SEND格式，SEND是FDA研究數(shù)據(jù)的一種標(biāo)準(zhǔn)格式，中國沒有要求SEND格式。
06 美迪西一站式臨床前研究平臺
美迪西經(jīng)過16年的穩(wěn)步發(fā)展，積累了豐富的對抗體及ADC等抗體衍生物的的研究和申報能力。美迪西目前擁有3個園區(qū)約30,000平方米的實驗室面積，擴建后將超過7萬平方米，擁有覆蓋多領(lǐng)域的科研攻堅團隊。美迪西的一站式臨床前研究平臺包括了從藥物發(fā)現(xiàn)、藥學(xué)研究一直到臨床前研究、申報注冊的服務(wù)項目，涉及化學(xué)、生物、藥學(xué)、藥效學(xué)、藥代/毒代動力學(xué)、毒理學(xué)等多個學(xué)科。
經(jīng)年來，美迪西建立了多個實力強勁的技術(shù)平臺，包括蛋白質(zhì)/抗體藥物藥代動力學(xué)平臺，生物技術(shù)藥物非人靈長類安全評價平臺，基于動物模型的藥效學(xué)平臺等等，都為抗體及抗體衍生物新藥研究提供了強有力的工具和手段。
除此之外，美迪西已達到全球多個國家的安全性評價平臺標(biāo)準(zhǔn)，在美國、澳大利亞、歐洲等地助力多個項目獲得臨床批件，為國際申報積累了豐富的案例經(jīng)驗。
THE END
關(guān)于美迪西
美迪西（股票代碼：688202）是一家藥物研發(fā)外包服務(wù)公司(CRO)。成立于2004年2月2日，公司走過16個年頭，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性篩選、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥效學(xué)評價、藥代動力學(xué)評價、毒理學(xué)評價、制劑研究和新藥注冊為一體的符合國際標(biāo)準(zhǔn)的綜合技術(shù)服務(wù)平臺，并得到了國際藥品管理部門的認可。美迪西普亞的動物實驗設(shè)施獲得AAALAC（國際動物評估與認證協(xié)會）認證和國家藥品監(jiān)督管理局NMPA GLP證書，并已達到美國食品藥品管理局GLP標(biāo)準(zhǔn)。
美迪西擁有豐富的全球合作經(jīng)驗，2015年以來，美迪西在全球服務(wù)超過500家活躍客戶，已為武田制藥、強生制藥、葛蘭素史克、羅氏制藥等多家全球性制藥公司及恒瑞醫(yī)藥、揚子江藥業(yè)、石藥集團、華海藥業(yè)、眾生藥業(yè)等國內(nèi)外知名客戶提供研發(fā)外包服務(wù)。
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