編者引言
ELISA這項(xiàng)經(jīng)典技術(shù)已擁有多年的發(fā)展歷史，有多種方法類型，競爭性ELISA技術(shù)就是其中一個(gè)基本類型，它同夾心ELISA法技術(shù)一樣，也被應(yīng)用到藥物PK分析研究中；如何基于競爭性ELISA原理構(gòu)建好一個(gè)競爭性 Assay并在方法建立實(shí)踐中把握好相關(guān)要點(diǎn)，對整個(gè)方法的最終成功尤為重要。作者結(jié)合自身實(shí)踐體會(huì)與案例以此文略作闡述，供大家參考。
ELISA技術(shù)自從上世紀(jì)70年代提出以來，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，業(yè)已成為生物醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域不可或缺的經(jīng)典技術(shù)。ELISA方法有各種不同類型的分類形式，基于反應(yīng)原理和模式可主要分為直接法、間接法、夾心法及競爭法，其它基于不同的分子標(biāo)記形式、載體形式、捕獲形式或信號產(chǎn)生形式等等的方法如熒光法、化學(xué)發(fā)光法、電化學(xué)發(fā)光法、類芯片法、微球法都是這4種基本方法的組合或衍生。
其中，夾心法在大分子藥物如抗體、蛋白藥物的PK分析領(lǐng)域里得到了廣泛應(yīng)用。而對于小分子化合物或分子量偏小的多肽藥物，除了LC-MS/MS可進(jìn)行它們的PK分析外，競爭性ELISA方法也可以發(fā)揮其特有的應(yīng)用價(jià)值和優(yōu)勢。不僅如此，即使是分子量較大的蛋白及抗體在實(shí)踐中也仍然可以考慮采用競爭性ELISA法進(jìn)行相關(guān)的PK分析。因此，從可被應(yīng)用的藥物分子類型廣度看，競爭法是在藥物PK分析領(lǐng)域中最具使用潛能的一種ELISA方法。
迄今數(shù)量繁多的現(xiàn)代藥物中，小分子藥物占據(jù)著絕大多數(shù)，許多小分子化合物是不具免疫原性但具免疫反應(yīng)性的半抗原，如常與大分子抗體偶聯(lián)的作為ADC的Payload的細(xì)胞毒素，部分激素等。
多肽也是現(xiàn)代藥物中舉足輕重的一部分，例如常見部分激素藥物為多肽，另如腫瘤新生抗原肽近年還成為藥物開發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)。多肽分子量相對于化合物而言比較大，相對于抗體、重組蛋白或融合蛋白，其分子量則又很小，往往缺乏較為復(fù)雜的二級結(jié)構(gòu)或空間結(jié)構(gòu)等，免疫原性較弱，是類半抗原物質(zhì)。這些半抗原或類半抗原分子在理論上自身單獨(dú)不能或難以刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，但在偶聯(lián)了載體抗原分子后再免疫動(dòng)物可以制備出與該分子本身進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)的抗體，從而為構(gòu)建對其進(jìn)行ELISA測定的方法提供工具性試劑。
這些半抗原分子很小，往往其實(shí)僅有一個(gè)表位，不能形成不同位點(diǎn)與抗體結(jié)合的夾心之式；即使有的類半抗原多肽可能會(huì)存在兩個(gè)或以上的表位，但抗體制備中的現(xiàn)實(shí)是常很難獲得針對不同表位可以構(gòu)成夾心配對使用的抗體，此種情況下，選擇構(gòu)建競爭性ELISA方法則是一個(gè)因材施措的策略。有些分子量足較大、足夠復(fù)雜的含有多個(gè)表位的具完全抗原性的分子，如在僅一株單抗或僅有其多抗可被利用的實(shí)際條件下，也需考慮選擇設(shè)計(jì)競爭性的檢測方法；當(dāng)然，對于具備條件采用夾心法檢測的完全免抗原性抗體或蛋白分子，有的情況下相關(guān)研究人員仍考慮使用競爭性ELISA方法進(jìn)行測定也不是未嘗不可。
如何基于自己可利用的抗體試劑實(shí)際情況、所在實(shí)驗(yàn)室具體的平臺條件，綜合評估目標(biāo)研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，基于競爭性ELISA原理成功建立一個(gè) “Fit-for-Purpose”的分析方法，也是臨床前和臨床PK或PK/PD評價(jià)研究中一個(gè)具體又現(xiàn)實(shí)的技術(shù)性問題。
競爭性ELISA原理用于藥物PK定量分析的方法學(xué)設(shè)計(jì)策略
用于定量分析藥物PK濃度的競爭性ELISA方法通常有兩種基本的Assay構(gòu)建模式：
一種模式是以單抗或多抗作為固相捕獲試劑，樣品中游離（本文中游離特指非固相化）藥物與標(biāo)記藥物競爭結(jié)合固相的抗體，如游離藥物和生物素標(biāo)記的藥物競爭性結(jié)合包被在板孔的抗體（參見圖1）。
另一種模式就是將一定濃度的藥物包被在固相載體上，采用樣品中游離藥物與固相藥物競爭性結(jié)合游離的抗體（若圖2）。
這兩種Assay模式在抗體藥PK分析的應(yīng)用上也可以轉(zhuǎn)化為游離藥物與標(biāo)記藥物競爭它們固相的靶點(diǎn)分子，或游離藥物與固相藥物競爭性結(jié)合標(biāo)記的靶點(diǎn)分子；對于有的藥物也還可以轉(zhuǎn)化為對其受體分子的競爭性結(jié)合。具體設(shè)計(jì)時(shí)可以基于此兩種Assay模式進(jìn)行衍生或轉(zhuǎn)化。
圖1 游離藥物與標(biāo)記藥物競爭的Assay模式
圖2 游離藥物與固相藥物競爭的Assay模式
基于藥物與標(biāo)記藥物競爭的這一模式，藥物分子可以用辣根過氧化物酶（HRP）或堿性磷酸酶（AP）直接標(biāo)記，這樣的標(biāo)記的藥物主要用于對靈敏度要求不高且基于傳統(tǒng)可見光吸收法檢測平臺的競爭性Assay開發(fā)。基于傳統(tǒng)光吸收檢測平臺也可以采用生物素標(biāo)記，借助鏈霉親和素-生物素信號放大系統(tǒng)進(jìn)行較高靈敏度Assay的構(gòu)建。隨著分子標(biāo)記技術(shù)的發(fā)展和新平臺的不斷出現(xiàn)，如若需要開發(fā)更為靈敏的競爭性Assay，也可以采用熒光素標(biāo)記藥物分子建立熒光檢測的方法，或可采用鑭系元素中的Eu(銪)標(biāo)記藥物基于時(shí)間分辨熒光平臺進(jìn)行檢測，如有MSD平臺的分析實(shí)驗(yàn)室還可以利用該公司的SULFO-TAG標(biāo)記藥物分子開發(fā)電化學(xué)發(fā)光的檢測方法。采用標(biāo)記藥物和非標(biāo)記藥物競爭的模式，選擇什么樣的標(biāo)記分子，產(chǎn)生什么類型的信號，可以基于自身實(shí)驗(yàn)室平臺條件或儀器所擁有的檢測功能模塊和實(shí)際需要的靈敏度及標(biāo)記的可行性情況實(shí)施具體的策略。
采用游離藥物與固相藥物競爭的模式時(shí)，一個(gè)優(yōu)勢是通?？梢悦獬M(jìn)行分子標(biāo)記的麻煩，節(jié)約了標(biāo)記成本，特別是當(dāng)標(biāo)記缺乏可行性時(shí)，如有些藥物分子缺乏與標(biāo)記物相結(jié)合的基團(tuán)或藥物分子被標(biāo)記后其本身的穩(wěn)定性或其它基團(tuán)受到了影響的情況下采用此種競爭法是一種很好的應(yīng)對策略。然而，有時(shí)實(shí)踐中我們會(huì)發(fā)現(xiàn)藥物直接包被在固相載體上限制了其與非固相抗體的有效結(jié)合，Assay的整體信號不容易上去，靈敏度難得到提高等現(xiàn)象，可能是固相化后其表位受到了影響。然而，將非標(biāo)記的藥物直接固相化改造為間接固相化，這種結(jié)合反應(yīng)被影響的情況有時(shí)會(huì)得到改善，如在標(biāo)記可行的情況下，先將藥物進(jìn)行生物素標(biāo)記，使生物素標(biāo)記的藥物與固相載體上包被的Streptavidin結(jié)合間接實(shí)現(xiàn)藥物固相化再與游離藥物競爭（參見圖3）。分析人員可以自行包被Streptavidin，也可以購買商業(yè)化的包被有Streptavidin材料直接利用，如Thermo和MSD等公司均有商業(yè)化的Streptavidin Coated Plate提供。
圖3 游離藥物與間接固相化藥物競爭的Assay模式
分析方法學(xué)模式的構(gòu)建要結(jié)合具體實(shí)驗(yàn)室的平臺條件、可供利用的抗體情況、藥物分子的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)、目標(biāo)研究對靈敏度和方法檢測范圍的適用性要求等因素來制定具體策略。
競爭性ELISA原理應(yīng)用于藥物PK分析方法學(xué)建立的實(shí)踐性要點(diǎn)
競爭性反應(yīng)體系的構(gòu)成
競爭性Assay的一個(gè)核心原理就是“競爭”，因此實(shí)踐此類方法建立的核心要點(diǎn)就是具有競爭性特征的抗原抗體反應(yīng)體系的構(gòu)成，即是要營造一個(gè)能促成“競爭”產(chǎn)生的ELISA反應(yīng)系統(tǒng)。上述兩種基本的競爭性ELISA Assay Format，都由三個(gè)主要成分構(gòu)成，即：游離藥物、標(biāo)記藥物或固相化藥物、抗體。這三大主要成分，我們可以分別把其概念化為：競爭因子、被競爭因子、資源因子。
這三大因子是構(gòu)成競爭性環(huán)境即反應(yīng)體系的必需。標(biāo)記藥物或固相化于載體的藥物在反應(yīng)體系中濃度是固定的；而樣品中游離藥物濃度是非固定的，特別是PK定量分析方法中要用到標(biāo)準(zhǔn)曲線，被測樣品中游離藥物與構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)曲線的不同濃度梯度的游離藥物都是要與標(biāo)記藥物或固相化于載體的藥物競爭性結(jié)合體系中的抗體，因此反應(yīng)體系中抗體可以說是競爭性Assay中的“資源因子”；游離藥物與標(biāo)記藥物或固相化于載體的藥物互為競爭和被競爭的關(guān)系，為便于闡述，此文中我們把游離藥物稱為“競爭因子”、標(biāo)記藥物或固相化于載體的藥物稱為“被競爭因子”，其實(shí)兩者互為彼此的競爭因子。
營造競爭性反應(yīng)體系的基礎(chǔ)
在微觀世界里的一些分子間的相互影響或作用其實(shí)與宏觀世界甚至人類世界里的現(xiàn)象是具有共通的地方，在某種資源有限的情況下，人與人間就會(huì)發(fā)生對該有限資源的爭搶即競爭性地占有資源。同樣，競爭性Assay反應(yīng)系統(tǒng)中競爭因子與被競爭因子間的競爭關(guān)系發(fā)生基礎(chǔ)就是“資源有限”，對于競爭性ELISA而言就是抗體有限或具體說抗體所含的藥物總結(jié)合位點(diǎn)有限。如果抗體量過多或所謂飽和，則不能造成游離藥物與標(biāo)記藥物或固相化藥物的競爭，這樣的競爭性ELISA反應(yīng)系統(tǒng)則是失靈的。
表1和圖4為一個(gè)正在建立中的某低分子藥物的競爭性ELISA PK Assay案例（案例一），根據(jù)給藥劑量、方式等預(yù)測需要開發(fā)一個(gè)定量范圍在0.391-25ng/mL的分析方法，采用的是固相藥物和游離藥物競爭性結(jié)合其單克隆抗體的模式。同一批配制來源的標(biāo)準(zhǔn)曲線，當(dāng)抗體濃度（此處以實(shí)際使用時(shí)的稀釋倍數(shù)顯示）非常高時(shí)（1/500），不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品的信號值無梯度性變化和明顯差異，此情況下，抗體濃度過高沒有造成游離藥物競爭干擾掉固相藥物與抗體的結(jié)合而不能使信號呈濃度梯度依賴性的差異變化。其它條件都相同時(shí)，降低單抗稀釋倍數(shù)到1:2000，標(biāo)曲高濃度點(diǎn)間不同濃度梯度的標(biāo)準(zhǔn)品的信號值差異開始明顯呈現(xiàn)，預(yù)示競爭產(chǎn)生；當(dāng)繼續(xù)降低單抗稀釋倍數(shù)至1:5000，這種濃度梯度依賴性的信號差異則更為顯著，標(biāo)曲擬合趨勢向好。
表1：案例一中調(diào)節(jié)固相化抗體濃度后對方法表現(xiàn)的影響
圖4:表1對應(yīng)的3個(gè)不同條件下的標(biāo)準(zhǔn)曲線
競爭因子間的調(diào)控
對于一個(gè)競爭性ELISA Assay而言，除了僅提供有限的“資源因子”，還需考慮到“競爭因子”與“被競爭因子”間的勢力大小問題，即互為競爭對象的兩者間不能出現(xiàn)競爭絕對勢力方。絕對勢力方會(huì)因其絕對優(yōu)勢而導(dǎo)致對應(yīng)的競爭方毫無對其干擾的能力。對于這一點(diǎn)人類世界的現(xiàn)象和微觀世界的現(xiàn)象同樣是相通的。如兩個(gè)勢均力敵的人搏斗時(shí)可以僵持很久，當(dāng)一個(gè)人與兩個(gè)人同時(shí)搏斗時(shí)也可能會(huì)堅(jiān)持一段時(shí)間，當(dāng)一個(gè)人同十幾個(gè)人同時(shí)搏斗時(shí)因?yàn)榱α繉Ρ葢沂?，毫無對抗能力可言，極易瞬間被對方擊潰，甚至連出招抵抗的機(jī)會(huì)都沒有。競爭性ELISA方法建立時(shí)，如果作為被競爭因子的固相化藥物或標(biāo)記藥物比例或濃度過高，則導(dǎo)致作為“競爭因子”的游離藥物不會(huì)或幾乎不會(huì)對被競爭因子與抗體結(jié)合的干擾，標(biāo)準(zhǔn)曲線的不同濃度標(biāo)準(zhǔn)品間的信號梯度不能出現(xiàn)或不顯著，標(biāo)準(zhǔn)曲線難以擬合或擬合質(zhì)量不高而不具備較好的對未知樣品的測量分辨力，進(jìn)而影響對實(shí)際的樣品真實(shí)準(zhǔn)確定量。因此，實(shí)踐中客服這一問題時(shí)要注意參與反應(yīng)的競爭因子間比例調(diào)控。
觀察競爭性因子的競爭能力，可以通過將樣品信號值歸一化為結(jié)合百分比（B/B0）來觀察,則競爭因子干擾被競爭因子與抗體結(jié)合能力更顯直觀。實(shí)踐中常見的就是僅在幾個(gè)高濃度標(biāo)曲點(diǎn)上出現(xiàn)了結(jié)合百分比的梯度依賴性差異，低濃度點(diǎn)的B/B0無顯著差異或幾乎不變，即低濃度標(biāo)準(zhǔn)品不能很好地參與標(biāo)曲擬合，此種情況下一般是被競爭性因子相對于低濃度游離藥物而言仍占據(jù)了絕對優(yōu)勢，從而影響了方法的檢測靈敏度，可以嘗試調(diào)低被競爭因子的使用濃度或比例。如表2和圖5所示案例二：該方法為一個(gè)抗體藥物的競爭性ELISA方法，Assay Format為游離藥物與生物素標(biāo)記藥物競爭其抗獨(dú)特型抗體，同一批配制來源的標(biāo)曲，在生物素標(biāo)記藥物稀釋比例為1/30000時(shí)，幾個(gè)高濃度標(biāo)曲點(diǎn)上出現(xiàn)了結(jié)合百分比的濃度梯度依賴性差異，但低濃度水平的標(biāo)準(zhǔn)品B/B0幾乎無差異，標(biāo)曲低濃度端趨平緩，擬合不理想，其低濃度質(zhì)控品的準(zhǔn)確度也受到影響；當(dāng)生物素標(biāo)記藥物稀釋比例為1/40000時(shí)，低濃度水平的標(biāo)準(zhǔn)品B/B0差異顯著，標(biāo)曲得到了很好擬合，來自于同一配制的低濃度質(zhì)控品的準(zhǔn)確度也趨好。
表2：案例二中不同生物素標(biāo)記藥物比例下的方法表現(xiàn)的比較
圖5:表2對應(yīng)的2個(gè)不同條件下的標(biāo)準(zhǔn)曲線
平衡性競爭體系與非平衡性競爭體系的應(yīng)用
在社會(huì)生活中，我們經(jīng)常聽說不對等競爭或不公平競爭。競爭性ELISA Assay同樣可以有對等的競爭和不對等的競爭，此文將其概念化為平衡競爭法和非平衡競爭法。
平衡競爭法中是同步開啟“競爭因子”與“被競爭因子”對“資源因子”如抗體的結(jié)合反應(yīng)，在標(biāo)記藥物與非標(biāo)記藥物的競爭性Assay Format中，將標(biāo)記藥物與非標(biāo)記藥物同步或幾乎無時(shí)差性加入到已包被有抗體的固相載體中實(shí)現(xiàn)平衡的競爭；在游離藥物與固相藥物的競爭性Assay Format中，先將含游離藥物的樣品加入已包被藥物的固相載體中，再行加入抗體實(shí)現(xiàn)平衡的競爭。
反之，非平衡競爭法中則是非同步開啟“競爭因子”與“被競爭因子”對“資源因子”如抗體的結(jié)合反應(yīng)；在標(biāo)記藥物與非標(biāo)記藥物的競爭性Assay Format中，可以先將標(biāo)記藥物或非標(biāo)記藥物加入到已包被有抗體的固相載體中，反應(yīng)一段時(shí)間后再加入另一非標(biāo)記藥物或標(biāo)記藥物實(shí)現(xiàn)非平衡式競爭；在游離藥物與固相藥物的競爭性AssayFormat中，先將含游離藥物的樣品與抗體在單獨(dú)的載體中混合反應(yīng)一段時(shí)間后，再加入到已包被藥物的固相載體中，或先將抗體加入到已包被藥物的固相載體上，反應(yīng)一段時(shí)間后，再將含游離藥物的樣品加入其中參與反應(yīng)實(shí)現(xiàn)非平衡式競爭。一般來說，研究人員習(xí)慣于平衡性競爭法的操作流程，但有的情況下采取非平衡的競爭法，有利于Assay性能的優(yōu)化。
如表3和圖6中的案例三，采用的是固相抗原和游離抗原競爭性結(jié)合抗體的模式定量檢測某多肽藥物，此例中的標(biāo)曲與QC也來源于同一批配制。其它條件都相同的前提下，當(dāng)將游離藥物與抗體先混合一起反應(yīng)一段時(shí)間后加入包被有藥物的微孔板中，則該分析方法的表現(xiàn)要比先將游離藥物加入包被有藥物的微孔板中再立即加入抗體的平衡性競爭方式好很多。非平衡性競爭法中的標(biāo)曲低濃度點(diǎn)間的B/B0間差異更為顯著，標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合質(zhì)量更佳，QC的準(zhǔn)確度可靠，而非平衡性競爭中不僅標(biāo)曲低濃度端平緩，同樣來源的QC也表現(xiàn)不佳。
表3 案例三中平衡性競爭與非平衡性競爭的比較
圖6:表3對應(yīng)的2個(gè)不同條件下的標(biāo)準(zhǔn)曲線
結(jié)語
綜上所述，競爭性ELISA法用于PK定量分析是相對較難的一種方法，具體實(shí)踐中若要利用好這一方法，始終要基于“競爭”這一根本原理展開反應(yīng)體系的構(gòu)建與優(yōu)化。由于分子間的競爭與相互作用，都是肉眼無法看到的微觀世界里的行為，將宏觀世界或說人類世界的現(xiàn)象發(fā)散到對微觀世界中個(gè)體間關(guān)系和作用的想象與思考中，未免不是一個(gè)借鑒性思維方式。同人類世界相似，實(shí)踐中無論是基于哪種競爭性分析模式，首先要營造好競爭性的環(huán)境，即提供有限的資源引發(fā)競爭；還要促進(jìn)差異化的“競爭”效果的產(chǎn)生，對于競爭性ELISA方法，競爭性因子間無需勢均力敵，但要防止具有絕對優(yōu)勢的競爭因子出現(xiàn)。為便于闡述，上述內(nèi)容主要基于傳統(tǒng)的競爭ELISA檢測模式進(jìn)行了舉例和闡述，文中這些實(shí)踐性的策略和要點(diǎn)可以結(jié)合一些新的平臺進(jìn)行衍生和優(yōu)化使用，并也可以拓展到對內(nèi)源性分子的檢測中，筆者的實(shí)驗(yàn)室都有著各種衍生性的競爭性ELISA方法的具體實(shí)踐，原理相通，不再一一舉例。此外，作為PK定量的ELISA方法同常用到的其它PK定量法一樣，方法建立后也需要進(jìn)行各種后續(xù)參數(shù)的優(yōu)化與驗(yàn)證，已有很多相關(guān)文獻(xiàn)闡述，因此本文不再贅述，把握好本文提出的策略和要點(diǎn)，將會(huì)為后續(xù)各參數(shù)的順利優(yōu)化和驗(yàn)證奠定一個(gè)良好基礎(chǔ)。
（未經(jīng)許可，文章內(nèi)的所有圖片和數(shù)據(jù)不得引用）
作者簡介
章登吉，本碩博分別就讀于安徽師范大學(xué)、上海師范大學(xué)&中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)所和復(fù)旦大學(xué)，主攻方向?yàn)榇蠓肿铀幬锱c細(xì)胞基因治療藥物的分析與評價(jià)。曾任職上海藥明康德大分子生物分析部多年，加入美迪西后創(chuàng)建了生物技術(shù)藥物分析團(tuán)隊(duì)，現(xiàn)為美迪西普亞生物技術(shù)藥物生物分析部門負(fù)責(zé)人，具有13年多的臨床和臨床前生物技術(shù)藥物分析經(jīng)驗(yàn)，負(fù)責(zé)過Novartis, Pfizer, Lilly, J&J, Genentech, Medimmune, Takeda，石藥集團(tuán)等多家醫(yī)藥企業(yè)的多類型生物藥相關(guān)分析評價(jià)工作。在生物技術(shù)藥的藥代動(dòng)力學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)、免疫原性及生物標(biāo)志物相關(guān)的分析方面有著豐富的理論基礎(chǔ)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，撰寫相關(guān)文章多篇，作為第一發(fā)明人申請相關(guān)國家發(fā)明專利五項(xiàng)，有三項(xiàng)已經(jīng)獲得授權(quán)。
實(shí)驗(yàn)室簡介
美迪西生物技術(shù)藥物的生物分析實(shí)驗(yàn)室擁有SpectraMaxM4/M5/i3x, MSD S600, Luminex, Biacore 8K, Envision, Gyrolab，Covaris E220R， ABI7500 qPCR儀等全方位多功能的技術(shù)平臺，提供全面符合FDA/CFDA GLP，GCP規(guī)范的生物技術(shù)藥物生物分析服務(wù)，以支持蛋白藥物、抗體藥物、ADC藥物、多肽藥物、核酸藥物、細(xì)胞基因治療藥物的早期篩選與開發(fā)，及其臨床前和臨床相關(guān)研究。
關(guān)于美迪西
美迪西（股票代碼：688202）是一家藥物研發(fā)外包服務(wù)公司(CRO)，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性篩選、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥效學(xué)評價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)評價(jià)、毒理學(xué)評價(jià)、制劑研究和新藥注冊為一體的符合國際標(biāo)準(zhǔn)的綜合技術(shù)服務(wù)平臺，并得到了國際藥品管理部門的認(rèn)可。美迪西普亞的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施獲得AAALAC（國際動(dòng)物評估與認(rèn)證協(xié)會(huì)）認(rèn)證和國家藥品監(jiān)督管理局NMPA GLP證書，并已達(dá)到美國食品藥品管理局GLP標(biāo)準(zhǔn)。
美迪西擁有豐富的全球合作經(jīng)驗(yàn)，2015年以來，美迪西在全球服務(wù)超過500家活躍客戶，已為武田制藥、強(qiáng)生制藥、葛蘭素史克、羅氏制藥等多家全球性制藥公司及恒瑞醫(yī)藥、揚(yáng)子江藥業(yè)、石藥集團(tuán)、華海藥業(yè)、眾生藥業(yè)等國內(nèi)外知名客戶提供研發(fā)外包服務(wù)。
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