藥物發(fā)現(xiàn)是一項復雜且具有挑戰(zhàn)性的任務，當化合物顯示出針對生物靶標的活性時，從“靶標識別”到“先導物鑒定”，當藥物代謝動力學ADME和效力得到優(yōu)化時，從“先導物優(yōu)化”，最后到“候選藥物選擇”當選擇臨床候選藥物進入安全性研究。整個過程可能既耗時又耗費資源，并且高度依賴轉(zhuǎn)化方法，這些方法涉及的假設由于缺乏人類數(shù)據(jù)而可能無法驗證，因此對于所研究的藥物來說可能是不正確的，這些可能會導致巨大的資本損失和更高的藥物開發(fā)成本。

小分子不斷推動醫(yī)學突破和解決未滿足的醫(yī)療需求，從而挽救了無數(shù)生命。此外，小分子在生物醫(yī)學研究中作為化學探針至關重要，有助于了解疾病生物學。 在過去的一個世紀里，傳統(tǒng)的小分子藥物一直是藥物研究的主導方式，如下圖為常見的幾種小分子藥物：

小分子不斷擴展到新的作用模式并取得新的成就，擴大了藥物發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典工具箱：

抗體-藥物偶聯(lián)物

小分子藥物偶聯(lián)物包括一個小分子共價連接到具有獨特生物功能的第二個分子上。這種雙功能分子概念在過去幾十年中已經(jīng)相當成熟。第二分子的任務是將偶聯(lián)物靶向至預期的作用位點，以便第一分子可以高度特異性地發(fā)揮其藥理活性。抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC) 是突出的例子，它使用高選擇性抗體將偶聯(lián)物引導至靶位點。ADC內(nèi)化和小分子從抗體細胞內(nèi)裂解后，以微環(huán)境特異性方式產(chǎn)生局部高濃度的藥理活性小分子。局部濃度提高，體內(nèi)全身藥物濃度降低，總體副作用降低。

RNA靶向小分子

盡管大多數(shù)藥物靶點是蛋白質(zhì)，但RNA靶向小分子 (RTSM) 正在嶄露頭角。長期以來，人類 RNA 被認為無法成藥，因為人們認為RNA缺乏合適的結合位點?，F(xiàn)已知，RNA可以呈現(xiàn)離散的二級和三級結構，從而為小分子提供與之相互作用的結合位點。直至2020年，第一個人類 RTSM藥物Evrysdi (risdiplam) 才獲批，用于治療脊髓性肌萎縮 (SMA)（圖 4）。SMA是一種遺傳性疾病，發(fā)病機制是運動神經(jīng)元存活 (SMN) 蛋白水平降低，導致嚴重的肌肉無力。

Risdiplam作為SMN2 mRNA上的剪接修飾劑，將外顯子納入轉(zhuǎn)錄中，導致功能性SMN 蛋白增加。因此，risdiplam與真正改變疾病的作用方式相關，它的獲批吸引了許多關注。除了靶向編碼疾病相關蛋白的mRNA（如risdiplam）之外，非編碼mRNA提供了一個可能更大的靶標空間，我們才剛剛開始了解其調(diào)節(jié)功能和疾病驅(qū)動潛力。

PROTAC

PROTAC是蛋白質(zhì)降解雙功能藥物偶聯(lián)物，包含兩個共價連接的小分子部分：一個與目標蛋白結合，另一個與E3連接酶結合。E3連接酶將泛素轉(zhuǎn)移到其天然蛋白質(zhì)底物上，便于它們進行蛋白酶體降解。PROTAC可以通過將目標蛋白靠近連接酶來“劫持”這種機制，即使它不是所用連接酶的天然底物，它也會將泛素轉(zhuǎn)移到目標蛋白上。

在發(fā)現(xiàn)的先導物優(yōu)化階段，使用各種體外測定評估分子，以表征效力、物理化學性質(zhì)和ADME特性。隨后進行臨床前體內(nèi)研究，以表征藥代動力學（PK）和藥效學（PD）。PK是研究藥物動力學的研究，這些動力學在很大程度上取決于身體的ADME過程，而PD量化了藥物在體內(nèi)的影響，它可以包括多種動力學，如生物標志物反應，腫瘤進展，細胞因子釋放等。3藥物的幾種物理化學性質(zhì)影響其PK行為，包括分子量，親脂性和滲透性。此外，身體的生理學可以挑戰(zhàn)藥物的暴露，從而挑戰(zhàn)其功效。

儀器和定量方法的技術改進使大量分子能夠篩選效力和ADME特性，從而對大量分子進行分類，以確定高質(zhì)量的候選藥物。這導致了大型數(shù)據(jù)集的生成，這些數(shù)據(jù)集可用于機器學習（ML）目的，以預測基于分子結構的各種屬性。這些大型數(shù)據(jù)集可以合并到 ML 模型中，在沒有實驗的情況下可以降低 NME 的風險狀況。通過使用計算機ML模型，可以增加篩選的化合物數(shù)量并減少篩選時間。這種范式使研究人員能夠從僅依靠專家直覺的“試錯”方法轉(zhuǎn)向更有效和自動化的篩選和選擇策略。盡管在藥物發(fā)現(xiàn)管道的早期階段已經(jīng)記錄了多項努力，例如使用靶標識別和命中發(fā)現(xiàn)，但將這些技術應用于該過程后期階段的潛力尚不清楚。我們相信，ML的應用可以顯著減少目前用于體外和體內(nèi)藥物反應表征的實驗負擔和時間表。為此，現(xiàn)在有越來越多的工作試圖表征和捕捉分子結構，性質(zhì)和PK行為之間存在的隱含關系。

美迪西十多年前就已使用了自動采血技術，目前，美迪西具有多種高內(nèi)涵篩選新技術和新方法，建立了具有先進的藥物靶點篩選技術平臺，能夠在短時間內(nèi)采集各方面的藥靶信息，解決藥靶開發(fā)“耗時長、準確性低、重復性差”的瓶頸。美迪西藥物化學為客戶提供涵蓋各種靶標和疾病領域的新藥研發(fā)服務，包括從活性化合物發(fā)現(xiàn), 藥物靶點篩選驗證，先導化合物優(yōu)化到臨床前候選藥物的選擇。

總結

如今，制藥行業(yè)的目標是通過多種方式來解決人類疾病，包括小分子、抗體、核酸、聚糖以及細胞和基因療法等?？紤]到特定疾病背景下的利弊，以以患者為中心的方式優(yōu)先做出特定模式的決策。然而，對于許多疾病，小分子通常仍然是首選的方式。

小分子在醫(yī)學史上作為里程碑藥物發(fā)揮了重要作用，并影響了醫(yī)學進步和社會變革。對于藥物化學家來說，小分子一直是優(yōu)化藥物效力和選擇性以及微調(diào)整體分子特性的完美方式。鑒于小分子的模塊化性質(zhì)以及組合產(chǎn)生生物活性分子幾乎無限的可能性，新應用幾乎沒有限制，包括以前不可成藥的靶標空間問題都可能不再成為阻礙。小分子藥物非常適用于解決未滿足的醫(yī)療需求。預計它們將繼續(xù)推動未來藥物研究的創(chuàng)新，從而繼續(xù)改善患者的生活質(zhì)量。

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