十九世紀末
一名患有白血病的42歲女子在一次疑似感染流感病毒后腫瘤忽然痊愈。
1912年
意大利醫(yī)生報道了一個晚期的宮頸癌患者在注射狂犬病疫苗后病情明顯緩解的案例。
以上幾個看似離奇的案例，為我們打開了腫瘤免疫的新思路，那就是“以毒攻毒”的溶瘤病毒。解“毒”系列的第四篇，我們一起走進生機勃勃的溶瘤病毒療法。對溶瘤病毒的介紹將分為上下兩篇，本文主要介紹溶瘤病毒的相關概念及治療機理。
溶瘤病毒是天然的或經(jīng)人工改造的能選擇性在腫瘤組織中復制，從而殺傷腫瘤細胞，但對正常組織無殺傷作用的一類病毒。除直接殺傷腫瘤細胞外，溶瘤病毒可參與到抗腫瘤免疫的多個階段，發(fā)揮其抗腫瘤活性。病毒可以誘導強力的免疫應答，增強機體的抗腫瘤反應。
重組病毒基因組改造技術逐漸成熟，大大提高了溶瘤病毒在腫瘤治療方面的效果、特異性和安全性，才有一小部分患者受益于“以毒攻毒”的病毒抗癌療法——溶瘤病毒療法（Oncolytic Therapy）。
治療機制
1.病毒介導的腫瘤殺傷機制
（1）直接由病毒介導的細胞毒殺傷作用：病毒利用腫瘤細胞的能量、原料并以其為場所來實現(xiàn)自身增殖，一方面導致腫瘤細胞生長受阻，另一方面擴增出大量的子代病毒裂解細胞。此外，某些病毒如腺病毒可產(chǎn)生具有細胞毒性和溶瘤活性的物質(zhì)，腺病毒E3區(qū)編碼的死亡蛋白可直接介導腫瘤細胞溶解。
（2）溶瘤病毒還可以通過破壞腫瘤血管系統(tǒng)的方式來達到間接殺傷腫瘤的目的。由于腫瘤的生長依賴腫瘤血管系統(tǒng)提供養(yǎng)料，因此，破壞腫瘤血管系統(tǒng)能夠有效地抑制腫瘤的生長。研究表明，溶瘤水泡性口炎病毒(Vesicular Stomatitis Virus,VSV）通過靜脈給藥的方式可以在體內(nèi)直接感染并破壞腫瘤血管，而對正常血管沒有影響。
VSV 型溶瘤病毒特異性破壞腫瘤血管有利于病毒在腫瘤組織中擴散并進行復制，繼而將嗜中性粒細胞等免疫細胞招募到被病毒感染的腫瘤位點，啟動機體內(nèi)由嗜中性粒細胞介導的炎癥反應，從而導致腫瘤血管內(nèi)微血栓的形成。腫瘤血管內(nèi)的微血栓影響血管向腫瘤組織提供養(yǎng)料，最終導致腫瘤細胞增殖減緩并且誘導其凋亡，因此極大地加強了VSV 型溶瘤病毒的抗腫瘤活性。
2.抗腫瘤免疫反應機制
溶瘤病毒感染機體后造成的免疫反應可以概括為以下幾個方面:
（1）病毒對已經(jīng)存在于腫瘤組織中的免疫細胞有強烈的刺激作用，能夠極大地改變腫瘤的微環(huán)境，使之從一個免疫抑制的環(huán)境變成免疫激活狀態(tài)，這是第一重殺傷;
（2）病毒感染的腫瘤細胞能夠表達一些所謂的“危險信號”( 如細胞因子等) ，這些“危險信號”可以誘導腫瘤外的免疫細胞大量浸潤到腫瘤內(nèi)部，被激活的非特異性免疫細胞會殺傷和吞噬那些被感染卻未被殺傷的腫瘤細胞，這是第二重殺傷;
（3）被溶瘤病毒裂解的腫瘤細胞釋放大量腫瘤蛋白，可以被非特異性免疫細胞吞噬，而某些腫瘤特異性抗原可以被這些抗原呈遞細胞表達，并誘導T細胞攻擊未被感染的腫瘤細胞，這一過程與“腫瘤疫苗”相似，但發(fā)生在腫瘤組織內(nèi)部，因此是“原位免疫”過程，最終誘導特異的 CD8+ T 細胞引起第三重腫瘤殺傷。
為了構建具有天然感染能力和免疫原性增加的病毒，可以通過剔除、插入或轉(zhuǎn)移外源基因的方法來滿足這些特性。許多后代的溶瘤病毒已被構建成既可表達外源基因的病毒，也可將病毒構建成為具有產(chǎn)生特殊細胞因子能力的病毒( 如人腫瘤壞死因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素 7、白細胞介素 12、干擾素 β 等) ，甚至可以加強宿主對病毒感染后的反應。這種讓病毒表達外源基因的方法就如同“武裝”溶瘤病毒，可增強病毒的細胞裂解能力。
分 類
溶瘤病毒按發(fā)展歷程大致可分為4 種類型：
（1）野生型病毒株或自然減毒株，如新城疫病毒、柯薩奇病毒和呼腸孤病毒等；
（2）基因工程選擇性減毒株，主要是刪除病毒某些關鍵基因而實現(xiàn)病毒復制的腫瘤選擇性，如ONYX-015、G207 等；
（3）基因加載型病毒株，主要是在前述兩種溶瘤病毒基礎上加載外源治療基因，如加載粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) 的JX-594 和T-VEC 等；
（4）轉(zhuǎn)錄靶向型病毒株，即在病毒必需基因前插入組織或腫瘤特異性啟動子來控制溶瘤病毒在腫瘤細胞內(nèi)復制，如G92A 等。
給藥途徑
（1）口服給藥
口服的病毒疫苗可以用在脊髓灰質(zhì)炎病毒、輪狀病毒、狂犬病毒、傷寒病毒等，但口服途徑產(chǎn)生的免疫弱于腸外途徑，許多病毒由于胃腸道的pH 和多種酶作用而不活躍; 其他一些經(jīng)過胃腸道自然傳播的病原，可能不經(jīng)意間通過糞口途徑或氣溶膠進行傳播，從而產(chǎn)生了附加的安全問題。
（2）靜脈給藥
靜脈途徑是另一種方便的給藥途徑，也是目前研究主攻的方向之一。但靜脈給藥還有一些難題需要克服，例如與其他藥物一樣，血管內(nèi)用藥是不具有特異性的；先前存在的免疫所產(chǎn)生的抗體會中和未到達靶點的病毒粒子，使其作用減低，因此需要通過加大劑量來提高到達目的部位的病毒濃度，但這可能增加機體的炎癥反應。
（3）放射介入給藥
放射介入給藥比較好的兩個途徑是動脈用藥和腫瘤部位用藥。其他可能途徑還有門靜脈用藥、膽囊內(nèi)用藥、胸腹膜用藥等。動脈內(nèi)途徑就如同化學栓塞和放射性栓塞一樣有很多優(yōu)點，病毒可以選擇性被運達靶細胞，藥物停留的時間與栓塞材料和擴張球囊有關，且由于血液和靶器官體積有限，這種方法可以有效避免循環(huán)中的抗體中和與非靶向作用。腫瘤部位用藥將病毒直接注射到腫瘤組織，在組織內(nèi)部級聯(lián)放大。這種方法在分布方面不容易控制和監(jiān)控，即使應用超聲、CT、磁共振定位注射也并非完全沒有風險，而且價格昂貴，尤其對于需要多次治療的患者，最終會影響此方法的商業(yè)發(fā)展和臨床應用。
（4）體細胞作為載體給藥
另一種病毒轉(zhuǎn)入人體的方法還未應用于臨床試驗，但已經(jīng)被關注很長時間，即運用患者體內(nèi)細胞充當病毒載體。這種轉(zhuǎn)入策略就是運用一種天生具有腫瘤趨向性的自體細胞充當病毒載體，特別是免疫細胞，期待通過這種間接體內(nèi)治療方法感染的細胞攜帶溶瘤病毒到達遠處惡性腫瘤部位。這種方法也被稱為“特洛伊木馬”策略，此方法在許多動物模型中已經(jīng)證實有效。許多細胞已成為病毒載體的候選者，但還有待進一步實驗去證實。在臨床試驗前期發(fā)現(xiàn)，自體脂肪來源的間葉組織干細胞可以充當病毒載體，并通過了FDA認證，最早在 2014 年進行卵巢癌的臨床試驗。
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—— 未完待續(xù)——
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