在非臨床研究階段，ADC由于結(jié)構(gòu)特殊性使得科研人員需要同時關(guān)注抗體介導(dǎo)的靶向性、連接子的體內(nèi)穩(wěn)定性、有效荷載的釋放動力學(xué)及其脫靶毒性，甚至還需評估藥物抗體比（DAR）對藥效和安全性的影響。此外，ADC的作用機(jī)制涉及內(nèi)化、溶酶體降解、胞內(nèi)釋放有效荷載等多個環(huán)節(jié)，使得藥效學(xué)、毒理學(xué)和藥代動力學(xué)（PK/PD）研究變得尤為復(fù)雜。

如何科學(xué)設(shè)計試驗方案、合理遵循國內(nèi)外監(jiān)管指導(dǎo)原則（如FDA、EMA和NMPA的相關(guān)要求），并選擇合適的動物模型來預(yù)測臨床風(fēng)險，成為推動ADC藥物研發(fā)成功的關(guān)鍵因素。美迪西云講堂邀請專題負(fù)責(zé)人付元鳳為大家解答實驗中常見問題。

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1、如果沒有相關(guān)種屬，應(yīng)該用什么動物進(jìn)行安全性評價？

付元鳳：如果沒有相關(guān)的種屬的話，按照指導(dǎo)原則，可優(yōu)先選用模型動物或替代分子進(jìn)行研究。在實際操作中，常規(guī)做法是考慮采用轉(zhuǎn)基因動物或替代分子開展相關(guān)工作。然而，若運用這兩種方式存在較大困難，那么在這種情況下，首選的動物模型是食蟹猴。

2、ADC藥物的毒代動力學(xué)分析，應(yīng)該分析哪些成分？

付元鳳：常規(guī)分析的成分主要包括 ADC 本身、總抗以及小分子化藥這幾個關(guān)鍵部分。

3、ADC藥物什么情況下開展附加的免疫毒研究，比如淋巴細(xì)胞分型？

付元鳳：淋巴細(xì)胞分型只是免疫毒性研究中的一個指標(biāo)。通常而言，委托方在前期對藥物或靶點已進(jìn)行了深入研究。若在藥效動力學(xué)（PD）研究過程中發(fā)現(xiàn)藥物對免疫相關(guān)指標(biāo)可能存在影響，那么我們會建議在長毒里面進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測。

4、體外溶血試驗我看做的是兔血，想了解下美迪西做人血溶血試驗多嗎？

付元鳳：目前，在體外溶血試驗方面，使用兔血進(jìn)行試驗的情況較為常見。不過，美迪西也有開展人血溶血試驗的相關(guān)課題，只是相較于兔血溶血試驗，人血溶血試驗的開展頻次相對較低。

5、沒有相關(guān)種屬，猴的長毒做多久的，是否還是要做三個月?

付元鳳：如果沒有相關(guān)種屬的話，在進(jìn)行猴的長毒試驗時，對于 IND 申報而言建議做四周，一般按照 Day 1、Day 22、Day 43 的給藥方式進(jìn)行即可。而到了 3期臨床或NDA 階段，可能需要按照指導(dǎo)原則做三個月的長毒試驗（可以問問CDE的觀點）。

如果您對于新藥研發(fā)臨床前研究過程中有一些困惑或者想要深入了解的專題內(nèi)容，可以留下您的問題和建議，美迪西希望和您一起，探索新藥研發(fā)的奇妙世界。

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