X射線粉末衍射法（XRPD）

關(guān)于藥物固態(tài)表征的研究方法多種多樣，隨著X射線粉末衍射圖（XRPD）憑借自身的優(yōu)勢(shì)被廣泛適用于藥物固態(tài)的定性和定量等研究，對(duì)XRPD的研究和探索也貫穿藥物固態(tài)研究的各個(gè)階段。XRPD作為化合物結(jié)構(gòu)參數(shù)間接信息，變化萬(wàn)千，隨物質(zhì)結(jié)構(gòu)不同而異。那么，該如何解讀衍射圖？如何通過(guò)XRPD圖了解樣品結(jié)晶性，批次間晶型一致與否等？

云講堂邀請(qǐng)擁有多年固態(tài)開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)的章中華老師，為大家通過(guò)實(shí)際案例，分享他在解讀圖譜的經(jīng)驗(yàn)，并為大家解讀實(shí)驗(yàn)中遇到的難題該如何一一化解。

點(diǎn)擊鏈接：http://www.7080m.com/video/xrpd-spectral-analysis.shtml，回顧章中華老師直播內(nèi)容，點(diǎn)擊原文觀看！

Q：請(qǐng)問(wèn)樣品衍射峰實(shí)際值與 CCDC 模擬衍射峰值的誤差也是按0.2°嗎? 其它峰位都能對(duì)上，只有一根峰差 0.3°，可能原因是什么?

章中華：粉末檢測(cè)的衍射圖基本是都是按 0.2°誤差來(lái)計(jì)算的。但是使用 CCDC 需要注意，它模擬的 XRPD 圖和實(shí)測(cè)中可能會(huì)有一些差異的。因?yàn)樗菑睦碚撝杏?jì)算而得出的，然而實(shí)際上樣品可能會(huì)受到諸如應(yīng)力，環(huán)境，溫度等因素的影響，這些在峰位置上可能和理論上模擬的效果存在一定的差異。

那如果結(jié)合案例，實(shí)測(cè)的樣品和理論只有一個(gè)峰相差0.3°，我認(rèn)為有可能是同一個(gè)晶型，因?yàn)槔碚摲逋ǔ：蛯?shí)測(cè)的峰差異會(huì)比較大。當(dāng)然如果需要的話，我們可以聯(lián)絡(luò)下，一起看圖，再一起探討。

Q：樣品中無(wú)定型的含量有檢測(cè)手段嗎？

章中華：答案是肯定有的，比如XRPD、DSC或DVS均可作為無(wú)定型含量的檢測(cè)，不過(guò)需要做方法開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證，具體采用什么檢測(cè)手段，需要根據(jù)實(shí)際情況定。

Q：混懸液是可以直接檢測(cè)不溶的API晶型嗎，那比如復(fù)方制劑中另一種API溶解后的是不是就無(wú)法檢測(cè)了？

章中華：如果是混懸液的話，如果 API 在里面沒(méi)有被全部溶掉，是可以通過(guò)離心或者過(guò)濾獲得固體試樣直接去進(jìn)行XRPD檢測(cè)，這個(gè)是能夠獲得 API 的晶型的。如果是一個(gè)復(fù)方制劑中另一種 API 全部融掉了，那這個(gè)時(shí)候無(wú)法檢測(cè)，因?yàn)榫椭饕€是針對(duì)固體而言的，如果是溶液狀態(tài)，晶型這概念就不存在了。

Q：怎么比較自制產(chǎn)品和原研的API晶型？

章中華：首先，可以查一下這個(gè)品種，如果制劑產(chǎn)品中的 API是單一晶型，不存在多晶型現(xiàn)象，那這個(gè)時(shí)候自制產(chǎn)品和原樣產(chǎn)品的晶型肯定是一致的。

第二種方式是通過(guò)已有的文獻(xiàn)資料，看看能不能確證這個(gè)API哪個(gè)晶型是穩(wěn)定的？因?yàn)橥ǔ?lái)說(shuō)原研的產(chǎn)品會(huì)用熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型進(jìn)行開(kāi)發(fā)的。即公開(kāi)文獻(xiàn)專利資料等能確定晶型，那么也是可以確定原研和自制產(chǎn)品晶型的。

第三，可以通過(guò)購(gòu)買原研的產(chǎn)品進(jìn)行XRPD檢測(cè)，和我們的產(chǎn)品去對(duì)比，當(dāng)然在檢測(cè)時(shí)候需要對(duì)空白輔料去檢測(cè)。我的觀點(diǎn)是，空白輔料最好采用處方工藝走一遍做出的空白輔料，而不是直接檢測(cè)，因?yàn)橛行┹o料可能在處方工藝的過(guò)程中會(huì)發(fā)生相變，嚴(yán)謹(jǐn)起見(jiàn)，這樣的操作有利于后續(xù)的晶型判斷。

Q：樣品的峰響應(yīng)強(qiáng)度可以通過(guò)什么方式改善嗎?

章中華：可以通過(guò)延時(shí)掃描，比如說(shuō)目前我們常規(guī)掃描一個(gè)樣品每步的時(shí)間是 0.2 秒，可以嘗試比如2 秒/步、 10 秒/步，甚至更高，可以提高響應(yīng)強(qiáng)度；或更換光管，當(dāng)然這可能不是很容易，因?yàn)楣夤芤话愣际堑搅耸褂脡勖艜?huì)更換的。

還有就是將發(fā)散狹縫，或者防散射狹縫把它調(diào)大一點(diǎn)，也能提高強(qiáng)度，但是通過(guò)調(diào)大狹縫，雖然會(huì)提高靈敏性，但是同時(shí)會(huì)降低分辨率，這個(gè)需要根據(jù)實(shí)際情況去調(diào)整。

Q：XRPD看多晶型檢測(cè)限一般是多少？

章中華：要看具體品種的，有些品種比如說(shuō)0.5%就可以檢測(cè)到，但是有些品種可能需要到10%以上，這并沒(méi)有固定的數(shù)值。另外需要注意下掃描的參數(shù)，特別是掃描速率，檢測(cè)限可能也和掃描時(shí)光管的強(qiáng)度有關(guān)。

Q：如果把XRPD定入標(biāo)準(zhǔn)，如何判斷一致性呢?

章中華：根據(jù)我之前的經(jīng)驗(yàn)是首先是要對(duì)比兩張圖，整體譜圖是否一致，所有的衍射峰峰位置能夠?qū)?yīng)對(duì)得上，主強(qiáng)峰的強(qiáng)度差別不要太大。當(dāng)然最重要的是XRPD的峰位置，一般的話我們會(huì)定十幾個(gè)強(qiáng)峰的，把它2θ值列出來(lái)，將供試品XRPD 圖譜的2θ值跟它去對(duì)比，再看整體的圖譜是否一致，這樣來(lái)作為一個(gè)對(duì)比的。

Q：判斷兩種晶型一致時(shí)，需要關(guān)注峰強(qiáng)度一致嗎？

章中華：判斷晶型一致性時(shí)，更重要的是取決于藥物晶型衍射峰的位置，而不是衍射峰的強(qiáng)度或強(qiáng)弱順序。并且低角度的衍生峰比高角度的衍生峰重要，強(qiáng)峰比弱峰重要。

Q：如果兩個(gè)粉末峰出現(xiàn)大范圍一致，但是多了兩個(gè)小峰，晶型一致嗎？

章中華：晶型一致，也可能不一致，在直播中有提及不能由于XRPD相似就判斷晶型一致，要結(jié)合檢測(cè)樣品過(guò)程中，兩個(gè)樣品有沒(méi)有消除擇優(yōu)取向的影響。另外需要注意兩個(gè)小峰是不是由于雜質(zhì)的干擾引起，或是其他可能出現(xiàn)的機(jī)械雜質(zhì)引起，只有排除這些因素后，再下結(jié)論比較合適。當(dāng)然，也可以結(jié)合像DSC和TGA或者其他的輔助手段一起，可以幫助做判斷。

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