藥物研發(fā)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，需要經(jīng)歷漫長(zhǎng)的臨床前研究和臨床試驗(yàn)階段，包括藥物發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)、臨床研究等等，而且新藥的研發(fā)需要投入大量的人力、物力和財(cái)力。

這篇文章將重點(diǎn)介紹阻礙藥物研發(fā)和上市的因素，以及如何克服這些因素。

在監(jiān)管資源有限的環(huán)境中，讓患者盡早獲得既定藥物和新藥是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。 目前，各國(guó)要求在獲得上市許可之前在國(guó)內(nèi)進(jìn)行功效或生物等效性研究的情況并不少見(jiàn)，這通常會(huì)使這些產(chǎn)品的上市時(shí)間延遲數(shù)年。國(guó)內(nèi)試驗(yàn)的要求有時(shí)在科學(xué)上是合理的，然而，這些要求通常完全基于傳統(tǒng)、法律要求或政治因素，其中可能包括與試驗(yàn)相關(guān)的經(jīng)濟(jì)激勵(lì)。

隨著藥物發(fā)現(xiàn)的步伐加快，這些藥物的成本也有所增加。 專(zhuān)利藥品價(jià)格審查委員會(huì) (PMPRB) 在2020年發(fā)布了一份報(bào)告，描述了過(guò)去十年抗癌藥物成本的變化。該報(bào)告描述了2019年癌癥藥物的年度支出增加了兩倍，達(dá)到39億美元，占藥物市場(chǎng)的 14.6%，而2009年為7.1%。

很多人會(huì)覺(jué)得是經(jīng)濟(jì)上的原因?qū)е律鲜醒舆t，但實(shí)際上在一個(gè)國(guó)家內(nèi)有許多不同的因素會(huì)影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 和藥效學(xué)。

外在 - 疾病患病率和微生物遺傳多樣性

不同地區(qū)的疾病流行率可能存在顯著差，并導(dǎo)致藥物使用的顯著差異。例如在熱帶地區(qū)廣泛使用抗瘧疾藥物和在南亞越來(lái)越多的人使用抗糖尿病藥物。 在一個(gè)國(guó)家/地區(qū)提供藥物之前，應(yīng)了解和考慮影響相關(guān)人群疾病機(jī)制和藥理學(xué)的任何顯著區(qū)域變量。

丙型肝炎病毒 (HCV) 的流行在全球范圍內(nèi)各不相同，并且由于HCV的高度遺傳多樣性而變得復(fù)雜。基因型患病率的區(qū)域差異和不同 HCV 基因型的相應(yīng)治療反應(yīng)強(qiáng)調(diào)了HCV多樣性的影響。

利什曼病因分布在世界各地的20種致病菌而變得復(fù)雜，這些致病菌在四種不同的臨床表現(xiàn)中表現(xiàn)出來(lái)，但批準(zhǔn)的米替福新標(biāo)簽僅指定了有限數(shù)量的這些菌種，導(dǎo)致治療耐藥性。病原體特異性治療干預(yù)并非孤立于HCV和利什曼病感染，而是常見(jiàn)于其他疾病，例如瘧疾、人類(lèi)免疫缺陷病毒感染和結(jié)核病，這說(shuō)明我們需要在各個(gè)地區(qū)的藥物批準(zhǔn)中考慮感染因子的流行和反應(yīng)。

外在 - 營(yíng)養(yǎng)差異

營(yíng)養(yǎng)不良在資源有限的國(guó)家仍然是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，并日益成為高收入國(guó)家的一個(gè)主要問(wèn)題。在過(guò)去的十年中，我們對(duì)藥物引起的營(yíng)養(yǎng)缺乏機(jī)制的了解急劇增加。

藥物會(huì)加劇明顯的營(yíng)養(yǎng)缺乏癥，包括分別與使用酒精和質(zhì)子泵抑制劑有關(guān)的維生素 B1 和 B12 缺乏癥，以及抗癌藥物引起的鈣缺乏癥。 膳食成分（由社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和文化因素決定）也可能很重要。

食物成分也會(huì)影響參與藥物吸收的腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，一些果汁會(huì)抑制腸道吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OATP2B1，并可能減少藥物吸收。膳食補(bǔ)充劑、草藥和合并用藥也可能通過(guò)誘導(dǎo)和抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶來(lái)影響藥物的吸收和處置。

眾所周知，圣約翰草中的成分會(huì)誘導(dǎo)藥物代謝酶，從而導(dǎo)致重要的膳食補(bǔ)充劑與藥物相互作用。因此，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮飲食因素和合并用藥。在某些情況下，這些因素可以在上市后環(huán)境中進(jìn)行調(diào)查，而不必延遲獲得基本藥物。

內(nèi)在 - 人類(lèi)遺傳差異

與病原體的遺傳多樣性一樣，人類(lèi)遺傳多樣性是造成疾病風(fēng)險(xiǎn)、藥物安全和反應(yīng)的某些區(qū)域間/國(guó)家內(nèi)部差異的原因。編碼參與藥物吸收、分布、代謝和消除 (ADME) 的蛋白質(zhì)的基因的遺傳多樣性，例如細(xì)胞色素P450酶 (CYP)、結(jié)合酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，會(huì)導(dǎo)致臨床相關(guān)的藥物暴露發(fā)生變化，包括全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 在內(nèi)的遺傳學(xué)研究已經(jīng)確定了許多導(dǎo)致藥理學(xué)變異的基因，這些變異可能因種族而異。

CYP2D6 是等位基因頻率在特定人群中發(fā)生變異的一個(gè)顯著例子，這種酶負(fù)責(zé)超過(guò) 25% 的處方藥的代謝。這種多態(tài)酶具有100多種不同的等位基因，這些等位基因的頻率可能在人群中有所不同。例如，功能降低的等位基因CYP2D6*4在歐洲人中的等位基因頻率高達(dá)18%，但在東亞人中的頻率低于1%，盡管這些人的CYP2D6*5等位基因頻率更高，這是另一個(gè)功能降低的等位基因。

編碼乳腺癌耐藥蛋白 (BCRP) 的基因 ABCG2 也有一個(gè)常見(jiàn)的功能降低遺傳變異，它通過(guò)腸道外排限制藥物吸收。一般建議東亞人使用較低劑量的瑞舒伐他汀，因?yàn)樗麄兊淖儺惖任换蝾l率較高，因此生物利用度更高。與藥物相互作用一樣，對(duì)攜帶遺傳多態(tài)性的個(gè)體的研究通?？梢栽谏鲜泻蟓h(huán)境中進(jìn)行，認(rèn)識(shí)到隨著全球人口的分散，遺傳變異并不是地理上孤立的。

如何克服差異性？

科學(xué)進(jìn)步帶來(lái)了許多新的設(shè)備、藥物和治療手段，提高了人類(lèi)的健康觀念、醫(yī)療技術(shù)、疾病治療水平，更挽救了許多患者的生命，并且加速了醫(yī)療產(chǎn)品的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)、評(píng)估和批準(zhǔn)。這些進(jìn)展加深了我們對(duì)控制藥物處置、毒性和反應(yīng)的內(nèi)在和外在因素的理解。

盡管新技術(shù)提高了我們對(duì)影響治療反應(yīng)的相關(guān)差異的理解，但其中許多新技術(shù)在資源有限的國(guó)家無(wú)法獲得，在這些國(guó)家它們可能會(huì)產(chǎn)生巨大影響。例如，體外技術(shù)和計(jì)算分析方法（加業(yè)務(wù)）可用于預(yù)測(cè)不同種族群體的藥物安全性、療效和反應(yīng)。

美迪西的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)服務(wù)部門(mén)擁有一批理論知識(shí)扎實(shí)、實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)豐富的高級(jí)專(zhuān)業(yè)人才，統(tǒng)領(lǐng)著實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)實(shí)施、生物分析和數(shù)據(jù)分析等的工作。

我們的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)通過(guò)NMPA的GLP認(rèn)證，實(shí)驗(yàn)研究遵循ICH、NMPA和FDA的指導(dǎo)原則，可以根據(jù)客戶(hù)需求設(shè)計(jì)并開(kāi)展體內(nèi)、體外藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，為客戶(hù)提供一整套藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)和優(yōu)化服務(wù)。美迪西藥代動(dòng)力學(xué)服務(wù)高質(zhì)量的數(shù)據(jù)、高效率的實(shí)驗(yàn)周期，滿(mǎn)足客戶(hù)從早期藥物發(fā)現(xiàn)到新藥申報(bào)的需求，受到國(guó)內(nèi)外眾多客戶(hù)的好評(píng)。

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