AXL酪氨酸激酶的過度表達或激活與炎癥的發(fā)生、發(fā)展以及腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移等過程密切相關(guān)。然而，針對AXL的研究直到近年來才受到廣泛的關(guān)注。2013年首個AXL抑制劑進入臨床試驗，成為AXL作為抗癌靶點的一個重要里程碑。Istvan Szabadkai等人^[1]最近提出了一個新的小分子化合物21f，描述了其結(jié)構(gòu)、合成和生物活性，并證實是一種選擇性的AXL酪氨酸激酶抑制劑。在未觀察到毒性的情況下，在人類乳腺癌異種移植模型中，使用21f后局部腫瘤停滯生長的幾率達到40%，這表明21f具有成藥的可能性，值得進一步的具體研究和探索。

 AXL靶點概括

受體酪氨酸激酶(RTKs)是連接細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的跨膜蛋白。作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)停者，其在正常的細(xì)胞過程中扮演了重要的角色，包括分化、粘附、遷移、凋亡、代謝。哺乳動物的受體酪氨酸激酶中有一個亞科稱為TAM家族，包括AXL、MER和TYRO-3。AXL激酶的過表達最初是在慢性粒細(xì)胞白血病和慢性骨髓增生癥中發(fā)現(xiàn)的。隨后，Paccez等人發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、食管癌、肝癌等多種癌癥中也存在AXL激酶過表達。

AXL受體酪氨酸激酶是由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成，屬于Ⅰ型跨膜單鏈。其胞外配體結(jié)合區(qū)域由兩個免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)域和兩個纖維蛋白的重復(fù)序列相連而成；胞內(nèi)段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，具有自身磷酸化的特點。胞外段則通過一個a螺旋跨膜結(jié)構(gòu)與胞內(nèi)的酪氨酸激酶相連。

AXL可以被多種機制激活，活化方式具體有:(1)AXL與GAS6配體依賴性活化;(2) AXL的配體獨立活化;(3)非TAM家族蛋白對AXL的異源激活;(4) MER或TYRO3對AXL的異源激活;(5) AXL的胞外配體獨立活化。最常見的是配體依賴性激活，其中AXL與GAS6結(jié)合，形成由兩個AXL分子與兩個GAS6分子結(jié)合的二聚體復(fù)合物。其他的激活機制也可能會發(fā)生，如當(dāng)AXL被過度表達或在氧化應(yīng)激下，往往會發(fā)生配體獨立激活^[2]；以及在B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病中發(fā)現(xiàn)AXL和TYRO3的二聚化^[3]。

 AXL抑制劑的研究現(xiàn)狀

已有研究發(fā)現(xiàn)，TAM信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在凋亡細(xì)胞的清除、固有免疫以及炎癥調(diào)節(jié)反應(yīng)中起著重要的作用。TAM的信號缺陷可以導(dǎo)致凋亡細(xì)胞清除障礙以及固有免疫反應(yīng)中炎癥的無限制級聯(lián)放大。因此，通過抑制TAM信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可以達到治療癌癥和緩解免疫抑制的效果，并能治療晚期敗血性休克。

近來的研究顯示，激活的AXL會幫助癌細(xì)胞發(fā)展出對厄洛替尼的耐藥性，而在細(xì)胞中抑制AXL活性，則能恢復(fù)細(xì)胞對厄洛替尼的敏感性。若將AXL抑制劑和厄洛替尼組合使用則能夠?qū)崿F(xiàn)優(yōu)勢互補。一方面，激酶抑制劑能夠快速抑制腫瘤細(xì)胞，并增強頑固腫瘤對厄洛替尼的敏感性；另一方面厄洛替尼能夠幫助激酶抑制劑發(fā)揮持久的抗腫瘤作用。此外激酶抑制劑還能夠協(xié)助活化T細(xì)胞來清除腫瘤細(xì)胞。BerGenBio就基于上述觀點，專注開發(fā)AXL激酶抑制劑，試圖將其發(fā)展成癌癥治療中聯(lián)合用藥的基石之一。下圖為已報道的對AXL有活性的小分子酪氨酸激酶抑制劑。

然而，上述小分子激酶抑制劑的起始目標(biāo)靶點并不是AXL，第一個針對AXL激酶的選擇性抑制劑是化合物R428（BGB-324）(7) ^[4]。其作用機制是抑制AXL的磷酸化，打破膜上AXL激酶的穩(wěn)態(tài)調(diào)控，從而下調(diào)AXL膜上的表達量。BGB-324是BerGenBio公司研發(fā)的同類首創(chuàng)、高選擇性、生物可用的口服AXL小分子抑制劑。

AXL在不同實體和癌癥的生存、擴散和耐藥機制中的突出作用，都表明AXL抑制作為一種抗癌藥物，特別是針對晚期疾病，值得期許。目前針對AXL的各種候選藥物正在臨床研究中，預(yù)計會有更多的藥物問世，可以為癌癥患者提供新的治療方案。

參考文獻：

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3, Sinha, S. Boysen, J. Nelson, M.;Secreto, C. Warner, S. L. Bearss, D. J. Lesnick, C. Shanafelt, T. D. Kay,N. E. Ghosh, A. K. Targeted Axl inhibition primes Chronic Lymphocytic LeukemiaB cells to apoptosis and shows synergistic/additive effects in combination withBTK inhibitors Clin. Cancer Res. 2015, 21, 2115-2126.

4, Holland, S. J. Pan,A. Franci, C. Hu, Y. Chang, B. Li, W. Duan, M. Torneros, A. Yu, J. Heckrodt, T. J. Zhang, J. Ding, P. Apatira, A.; Chua, J. Brandt, R. Pine,P. Goff, D. Singh, R. Payan,D. G. Hitoshi, Y. R428,a selective small molecule inhibitor of AXL kinase, blocks tumor spread andprolongs survival in models of metastatic breast cancer. Cancer Res. 2010, 70,1544?1554.