PI3K/AKT/mTOR是細(xì)胞內(nèi)重要的信號通路，與體內(nèi)代謝，細(xì)胞生長、增殖和存活等關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子相關(guān)，并且在癌癥和神經(jīng)退行性疾病中過度激活^[1]。其信號通路具體過程為：PIP3與細(xì)胞內(nèi)的信號蛋白AKT和PDK1結(jié)合,促使PDK1磷酸化AKT蛋白導(dǎo)致其活化；活化的AKT通過磷酸化多種酶、激酶等信號通路下游因子，進(jìn)而參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。

mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）是PI3K/Akt信號通路下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其C端與磷脂酰肌醇激酶（PI3K）催化域同源，屬于一個(gè)重要的真核細(xì)胞信號，能夠協(xié)調(diào)細(xì)胞生長、代謝，影響轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡、自噬等，目前已發(fā)現(xiàn)mTOR在各種細(xì)胞過程中被激活，比如腫瘤形成、血管生成、胰島素抵抗、脂肪形成及淋巴細(xì)胞活化，并在多種癌癥及2型糖尿病中表達(dá)失調(diào)。

mTOR具體的定義組成和結(jié)構(gòu)

mTORC1由mTOR、Raptor和mLST8以及非核心組件PRAS40和Deptor組成，其中mTOR是復(fù)合物的催化亞基；Raptor是mTOR的調(diào)控蛋白質(zhì)，與TOR信號基序結(jié)合促進(jìn)mTORC1的底物募集；mLST8與mTORC1催化結(jié)構(gòu)域相關(guān)，可以穩(wěn)定激酶活化。當(dāng)mTORC1的活性降低時(shí)，PRAS40和Deptor被招募，進(jìn)一步的抑制mTORC1表達(dá)；而當(dāng)mTORC1激活后，直接磷酸化PRAS40和Deptor，降低他們的抑制作用并進(jìn)一步激活mTORC1信號傳導(dǎo)。

mTORC2的組成蛋白主要有Rictor、mSin1、mSLT8和Protor等，在真核生物中保守性較弱的Rictor可以與Protor-1相互作用；mLST8的功能是維持Rictor與mTOR的相互作用，還能與Rictor共同參與調(diào)節(jié)Akt和PKCa疏水基的磷酸化。

mTOR作用效果和機(jī)制

mTOR參與體內(nèi)多條信號通路，具體有：

1，mTOR信號通路可影響基因轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成，在細(xì)胞生長增殖過程中起重要作用。

2，mTOR信號通路影響T細(xì)胞中細(xì)胞因子的表達(dá)，參與免疫抑制。

3，mTOR信號通路可影響細(xì)胞增殖，使其成為抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

4，mTOR信號通路在運(yùn)動(dòng)代謝等疾病方面也有重要調(diào)節(jié)作用。

mTOR包括mTORC1和mTORC2兩種不同的復(fù)合體，這兩種復(fù)合體均屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶(PIKK)蛋白家族，但因其定位于不同的亞細(xì)胞區(qū)，所以它們的活化和功能也不同，進(jìn)而可以調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞進(jìn)程。mTORC1主要促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、脂肪生成、能量代謝、抑制自噬作用和溶酶體形成；而mTORC2則在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架、細(xì)胞存活及代謝等方面發(fā)揮重要作用。

mTOR與疾病的相關(guān)性

1， mTOR抑制劑雷帕霉素已被證實(shí)可延長小鼠的壽命

在一些飲食方案中，限制熱量和蛋氨酸，則mTOR活性降低，并抑制線粒體，導(dǎo)致壽命延長。

2，  激活mTOR信號傳導(dǎo)會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生

目前已在許多癌癥中發(fā)現(xiàn)mTOR活性失調(diào)，包括乳腺癌，前列腺癌，肺癌，黑素瘤，膀胱癌，腦癌和腎癌等。最常見的腫瘤抑制基因是PTEN基因的突變，PTEN磷酸酶通過干擾mTOR的上游效應(yīng)物PI3K的作用而負(fù)面影響mTOR信號傳導(dǎo)。

3，阿爾茨海默氏病

在阿爾茨海默病患者腦中，mTOR信號傳導(dǎo)過度活躍，而mTOR信號與β-淀粉樣蛋白的存在密切相關(guān)。體外研究表明，β-淀粉樣蛋白是PI3K / AKT通路的激活劑，進(jìn)而可以激活mTOR。

4，蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長

mTORC1激活是人體肌肉蛋白質(zhì)合成和骨骼肌肥大所必需的，骨骼肌中mTORC1信號傳導(dǎo)的持續(xù)失活會(huì)造成老年人肌肉萎縮期間的肌肉質(zhì)量和力量喪失，以及癌癥和由于缺乏身體活動(dòng)導(dǎo)致的肌肉萎縮。

5，溶酶體損傷抑制mTOR并誘導(dǎo)自噬

mTOR對自噬的調(diào)節(jié)在本質(zhì)上也是生長和代謝之間的調(diào)節(jié)，自噬是當(dāng)細(xì)胞的營養(yǎng)物質(zhì)或能量不足時(shí)，細(xì)胞為了維持自己的基本生存需要，就會(huì)通過溶酶體降解一些相對次要的蛋白，以及一些相對多余的細(xì)胞器，來供給機(jī)體物質(zhì)和能量?；钚詍TORC1位于溶酶體上，當(dāng)溶酶體膜被各種外源性或內(nèi)源性試劑（例如入侵細(xì)菌，膜滲透性化學(xué)物質(zhì)，產(chǎn)生滲透活性產(chǎn)物）損壞時(shí)，mTOR會(huì)被抑制。

6，硬皮病

硬皮病，也稱為系統(tǒng)性硬化癥，是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其特征在于皮膚硬化，會(huì)嚴(yán)重影響內(nèi)臟器官。mTOR在纖維化疾病和自身免疫中發(fā)揮作用，目前正在研究通過阻斷mTORC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作為硬皮病的治療方法。

mTOR治療的方向

1，預(yù)防移植排斥

mTOR抑制劑，例如，雷帕霉素，已被用于預(yù)防移植排斥反應(yīng)。

2，糖原貯積病

雷帕霉素可以抑制mTORC1，從而增加骨骼肌中GS（糖原合成酶）的磷酸化，這是一種潛在的新型糖原貯積病的治療方法，涉及肌肉中的糖原積累。

3，抗癌

mTOR抑制劑已被用于治療多種惡性腫瘤，包括腎細(xì)胞癌、和胰腺癌、乳腺癌，但這些藥物的具體作用機(jī)制尚不十分清楚，研究預(yù)測是通過影響腫瘤血管生成和G1 / S轉(zhuǎn)換來起作用。

4，抗衰老

mTOR抑制劑可用于治療和預(yù)防神經(jīng)退行性疾病等與年齡相關(guān)的疾病，在使用mTOR抑制劑短期治療后，在老年人（65歲及以上）中，接受治療的受試者在一年內(nèi)感染數(shù)量減少。

mTOR抑制劑的發(fā)展史

mTOR屬于PI3K相關(guān)的激酶家族，參與介導(dǎo)生長、營養(yǎng)、能量獲取等來調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡等，且mTOR處于腫瘤信號通路的關(guān)鍵位置，因此針對mTOR的抑制劑被廣泛應(yīng)用于腫瘤的靶向治療。

西羅莫司（雷帕霉素）、依維莫司、替西羅莫司、Ridaforolimus是mTOR的第一代抑制劑，它們并稱為雷帕霉素及其衍生物。一代mTOR抑制劑，主要是抑制復(fù)合體mTORC1，這可能會(huì)導(dǎo)致對PI3K信號通路的負(fù)反饋受到影響，進(jìn)而增強(qiáng)了AKT的磷酸化活性，使得患者帶藥物易產(chǎn)生耐藥性。

第二代mTOR抑制劑可以同時(shí)抑制復(fù)合物mTORC1和mTORC2，理論上可以通過阻斷mTORC2減少AKT的磷酸化。第二代的mTOR抑制劑現(xiàn)在正處在臨床試驗(yàn)階段，包含OSI027s、INK128、AZD8055、AZD2014等。

第三代mTOR抑制劑Rapalink，是通過把雷帕霉素和MLN0128兩種藥物在分子結(jié)構(gòu)上連起來，形成一種更加強(qiáng)大的藥物。Rapalink能夠進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)部，關(guān)閉mTOR信號，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中測試了Rapalink抑制腫瘤生長的能力，發(fā)現(xiàn)其可以降低對第一代或第二代mTOR抑制劑產(chǎn)生耐藥性腫瘤的大小。

mTOR抑制劑的最新研究進(jìn)展

最近報(bào)道的PQR309（1）^[2]，是一種具有腦滲透性和口服生物活性的PI3K / mTOR抑制劑，目前正處在治療淋巴瘤和實(shí)體瘤的II期臨床試驗(yàn)中。通過引入具有特定空間需求和確定的電子特性的取代基，開發(fā)了高選擇性和高效的mTOR抑制劑PQR620（3）^[3]。主要思路是通過用二氟甲基取代PQR309（1）中的三氟甲基來增加對mTOR激酶的結(jié)合親和力，然后用嗎啉基團(tuán)的引入來降低PI3K結(jié)合。

mTOR能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖，生長和存活，并且在許多腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中過度激活。PQR620（3）顯示出對mTOR優(yōu)于PI3K和蛋白激酶的選擇性，并且在66個(gè)癌細(xì)胞系組中有效地阻止了癌細(xì)胞生長。在C57BL / 6J小鼠和Sprague Dawley中，30分鐘后達(dá)到血漿和腦中的最大濃度（Cmax），半衰期（t_{1 / 2}）> 5小時(shí)；在卵巢癌小鼠異種移植模型（OVCAR-3）中，PQR620（3）每日給藥后，能夠明顯抑制腫瘤生長，并在大鼠和小鼠中均具有良好的耐受性。言而總之，臨床前數(shù)據(jù)顯示PQR620（3）能夠有效和有選擇性地抑制mTOR激酶，在體外和體內(nèi)顯示出抗腫瘤作用，說明該化合物值得進(jìn)一步的研究、測試。

參考文獻(xiàn)：

1, Saxton, R. A; Sabatini, D. M. mTOR signaling ingrowth, metabolism, and disease. Cell 2017, 168, 960– 976.

2, Beaufils, F;Cmiljanovic, N; et al. 5-(4, 6-dimorpholino-1, 3, 5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a potent, brain-penetrant, orally bioavailable,pan-class I PI3K/mTOR inhibitor as clinical candidate in oncology. J. Med.Chem. 2017, 60, 7524-7538.

3, Denise Rageot, Thomas Bohnacker, et al. Discoveryand Preclinical Characterization of 5-[4,6-Bis({3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl})-1,3,5-triazin-2-yl]-4-(difluoromethyl)pyridin-2-amine(PQR620), a Highly Potent and Selective mTORC1/2 Inhibitor for Cancer andNeurological Disorders. J. Med. Chem. 2018, 61, 22, 10084-10105.