國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心

  第一章 總論

第一節(jié) 為落實(shí)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，嚴(yán)格藥物注射劑審評(píng)審批有關(guān)要求，我中心制定《藥物注射劑研發(fā)的技術(shù)指導(dǎo)意見》（以下簡稱意見）。
第二節(jié) 本意見適用于藥品上市許可持有人藥物研發(fā)，也適用于藥品審評(píng)中心技術(shù)審評(píng)。本意見適用于化學(xué)藥品注射劑（包括多組分生化藥注射劑）和生物制品注射劑，不適用于中藥注射劑。

  第二章 藥物注射劑總體考慮

第三節(jié) 劑型選擇基本原則。注射劑可分為溶液型、注射用無菌粉末、注射用濃溶液以及乳劑、混懸劑、注射用油溶液、注射用微球、膠束、納米粒、脂質(zhì)體等特殊類型載藥系統(tǒng)的注射劑。藥物注射劑劑型的研發(fā)，以滿足臨床治療需求為前提，并綜合藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性等因素，做出科學(xué)、合理的選擇。
第四節(jié) 嚴(yán)格注射劑研發(fā)監(jiān)管。與口服制劑相比，注射劑直接注入人體，是風(fēng)險(xiǎn)程度高的藥物劑型。一般情況下，口服制劑已可滿足臨床需求的，不建議研發(fā)注射劑；肌肉注射能夠滿足臨床需求的，不建議再研發(fā)靜脈注射劑、鞘內(nèi)注射劑等。對(duì)于特殊類型載藥系統(tǒng)注射劑的開發(fā)，應(yīng)充分考慮劑型特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，并通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其臨床價(jià)值及安全性。
第五節(jié) 嚴(yán)格注射劑型間轉(zhuǎn)換監(jiān)管。不鼓勵(lì)小容量注射劑、大容量注射劑、注射用無菌粉末和注射用濃溶液之間劑型的相互轉(zhuǎn)換。對(duì)于劑型間轉(zhuǎn)換應(yīng)有充分的依據(jù)，著重闡述其提高臨床價(jià)值、產(chǎn)品質(zhì)量控制的意義。例如，需要說明包括但不限于有效性安全性的變化、治療順應(yīng)性的變化，能夠體現(xiàn)出臨床優(yōu)勢(shì)或明顯降低醫(yī)療支出成本等。
第六節(jié) 對(duì)于多組分生化藥物和生物制品注射劑，除考慮上述第三、四、五條要求外，還需充分結(jié)合自身特點(diǎn)，體現(xiàn)其生物學(xué)特性。

  第三章 注射劑研發(fā)技術(shù)要點(diǎn)

第七節(jié) 注射劑應(yīng)圍繞疾病治療需求并結(jié)合藥物理化學(xué)性質(zhì)合理研發(fā)。對(duì)于改規(guī)格、改劑型、改鹽基注射劑的開發(fā)，從藥物的安全性、有效性、穩(wěn)定性考慮，應(yīng)具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。
第八節(jié) 藥學(xué)方面須滿足的基本要求
藥物注射劑研發(fā)的藥學(xué)方面須滿足如下基本要求：
一是處方要求。注射劑所采用的原料藥、輔料、包裝容器/材料須符合供注射用的質(zhì)量要求，并進(jìn)行登記、公示，與制劑共同審評(píng)。對(duì)于原料、輔料、包裝容器/材料應(yīng)建立完善的質(zhì)量保證體系,在雜質(zhì)（包括元素雜質(zhì)等）、微生物限度、熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素等方面應(yīng)建立嚴(yán)格的控制措施和標(biāo)準(zhǔn)。藥物和輔料、包材的相容性應(yīng)符合要求。對(duì)于仿制藥應(yīng)盡量按照與參比制劑一致的原則選擇原料藥、輔料，通過質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的原理進(jìn)行處方、工藝研究；對(duì)特殊類型注射劑，需客觀的、有針對(duì)性的評(píng)價(jià)原料、輔料和包裝材料間的相容性，并結(jié)合工藝過程確認(rèn)輔料的性質(zhì)對(duì)制劑特性的影響。
注射劑中應(yīng)對(duì)抑菌劑的使用嚴(yán)格控制，原則上不建議使用抑菌劑。必須加入抑菌劑的注射劑，應(yīng)建立抑菌劑的質(zhì)量要求，并按照中國藥典現(xiàn)行版要求提供抑菌效力驗(yàn)證結(jié)果及安全性的綜合評(píng)價(jià)。除另有規(guī)定外，靜脈注射、鞘內(nèi)注射、硬膜外注射等注射劑，不得添加抑菌劑。
二是工藝要求。滅菌/無菌生產(chǎn)工藝是注射劑的關(guān)鍵工藝步驟，須依據(jù)滅菌決策樹選擇合理的滅菌/無菌生產(chǎn)工藝，對(duì)滅菌/無菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證，并提供在擬定的工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)線進(jìn)行的工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告。關(guān)注特殊類型注射劑生產(chǎn)過程中影響制劑特性的工藝因素，對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，并提供在擬定的商業(yè)化生產(chǎn)線進(jìn)行的工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告。申報(bào)上市的注冊(cè)批應(yīng)該確實(shí)保證產(chǎn)品和工藝過程具有工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模下的可行性，并提供驗(yàn)證資料。對(duì)特殊類型注射劑，注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模一般至少是工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的五分之一或至少生產(chǎn)1000支/瓶，兩者中選較大者。對(duì)工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模少于1000支/瓶的特殊品種，注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模一致。
三是藥物包材相容性。對(duì)于直接接觸藥品的包材，重點(diǎn)關(guān)注因素包括容器的保護(hù)作用、相容性（詳見化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（20161228）、化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）、化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行））、安全性與功能性，注射劑所用包材應(yīng)在滿足臨床使用需要的同時(shí)與藥物及輔料具有良好的相容性。對(duì)于玻璃容器應(yīng)關(guān)注藥液對(duì)玻璃的侵蝕。
四是質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性。應(yīng)研究注射劑的原料、輔料、包裝材料的質(zhì)量，建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)制劑應(yīng)進(jìn)行全面的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性（趨勢(shì)）研究，在確保無菌、熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素符合要求基礎(chǔ)上，結(jié)合具體制劑品種的特點(diǎn)開展針對(duì)性的質(zhì)量研究并制定相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)關(guān)注工藝過程、使用過程中注射劑的質(zhì)量（物理、化學(xué)和生物學(xué)特性）。
注射劑穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)考察。對(duì)低溫下可能不穩(wěn)定的注射劑建議進(jìn)行低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)。對(duì)于臨用前要調(diào)配的產(chǎn)品，應(yīng)研究調(diào)配過程及其調(diào)配物的穩(wěn)定性，確保調(diào)配、使用過程中藥物的安全性、有效性。對(duì)注射劑或調(diào)配物與給藥器具的相容性、給藥過程中給藥器具對(duì)藥物的吸附進(jìn)行研究。
五是特殊類型注射劑。應(yīng)研究藥物釋放等與安全性、有效性、質(zhì)量可控性有關(guān)的指標(biāo)并建立相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)應(yīng)通過動(dòng)物試驗(yàn)放行，并提出替代方法；應(yīng)考察制劑的形態(tài)學(xué)等物理特性對(duì)制劑安全性、有效性、穩(wěn)定性的影響。鼓勵(lì)進(jìn)行制劑體內(nèi)釋放及處置過程的研究。
第九節(jié) 臨床使用方面須滿足的基本要求。
為便于臨床使用和控制風(fēng)險(xiǎn)，必須針對(duì)臨床使用過程各個(gè)環(huán)節(jié)的特殊要求，開展全面系統(tǒng)的研究，并將其納入說明書相關(guān)項(xiàng)下，指導(dǎo)臨床用藥。
以靜脈滴注的粉針劑為例，需要說明包括但不限于其溶解環(huán)節(jié)的溶媒選擇和溶解方法；稀釋環(huán)節(jié)的稀釋液選擇（應(yīng)關(guān)注稀釋液的pH值、滲透壓等）和操作方法、操作環(huán)境、藥物相互作用及配伍禁忌，稀釋后的貯存條件及貯存時(shí)間，以及使用前檢查要求；給藥部位選擇、滴注濃度及速度、多次給藥時(shí)留置針的處置，給藥過程中及給藥后的注意事項(xiàng)，以及多路靜脈通道的相互影響；藥物配伍穩(wěn)定性；患者用藥須知等。對(duì)于兒童用制劑，尚需有準(zhǔn)確的劑量分割方法等。
其他制劑應(yīng)結(jié)合制劑及其工藝的特點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)研究。

  第四章 其他要求

第十節(jié) 嚴(yán)格注射劑說明書管理。說明書中用法用量，應(yīng)遵循能采用口服途徑給藥的盡量不采用注射途徑給藥的基本原則。在注射劑產(chǎn)品說明書中，應(yīng)標(biāo)明在臨床緊急救治或不能經(jīng)口服用藥情況下使用，或作為暫時(shí)不能經(jīng)口服用藥的臨時(shí)替代等提示性內(nèi)容。


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