從3月底開始，國(guó)內(nèi)的PD-1/PD-L1們輪番躁動(dòng)，信達(dá)、君實(shí)、恒瑞、百濟(jì)神州的各種II期、III期研究蜂擁上馬，讓人眼花繚亂，與國(guó)外激戰(zhàn)正酣的PD-1/PD-L1市場(chǎng)遙相呼應(yīng)。今天就給大家盤點(diǎn)一下國(guó)內(nèi)藥企PD-1/PD-L1的申報(bào)情況、開發(fā)進(jìn)度及臨床試驗(yàn)信息。

截至4月21日，國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)的PD-1/PD-L1單抗藥物共13個(gè)，其中包括9個(gè)PD-1單抗，4個(gè)PD-L1單抗。

從整體開發(fā)進(jìn)度上看，恒瑞醫(yī)藥SHR-1210最為領(lǐng)先，已推進(jìn)至III期階段，君實(shí)、信達(dá)、百濟(jì)神州均處于II期階段，其他廠家則處于I期或申報(bào)臨床的階段。
PD-1/PD-L1是一類適應(yīng)癥很廣的腫瘤免疫治療藥物，每家企業(yè)優(yōu)先選擇開發(fā)的適應(yīng)癥不盡相同，在研發(fā)投入上也不盡相同。下面對(duì)國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)PD-1/PD-L1藥物的各家企業(yè)的臨床情況做一介紹。

恒瑞醫(yī)藥SHR-1210

恒瑞是國(guó)內(nèi)第2家提交PD-1藥物臨床申請(qǐng)的企業(yè)，但在開發(fā)進(jìn)度上已經(jīng)成為最領(lǐng)先的一個(gè)。截至4月19日，SHR-1210共有9項(xiàng)臨床研究進(jìn)行中，包括2項(xiàng)III期研究，4項(xiàng)II期研究，3項(xiàng)I期研究，合計(jì)入組1319例患者。

SHR1210目前比較明確在開發(fā)的適應(yīng)癥有4個(gè)，進(jìn)度最快的適應(yīng)癥是非小細(xì)胞肺癌和晚期食管癌，其次是肝細(xì)胞癌。
4月13日，恒瑞公示啟動(dòng)非小細(xì)胞肺癌的III期研究，評(píng)估SHR-1210聯(lián)合化療一線治療NSCLC的療效和安全性。4月17日，恒瑞公示啟動(dòng)晚期食管癌的III期研究，比較SHR-1210與化療二線治療晚期食管癌患者的療效和安全性差異。這兩項(xiàng)研究均是招募人數(shù)超過400人的大型研究，研發(fā)費(fèi)用不菲。

君實(shí)生物JS001
君實(shí)生物是國(guó)內(nèi)第1家申報(bào)PD-1單抗的企業(yè)，目前共開展了10項(xiàng)臨床研究，包括2項(xiàng)II期研究，8項(xiàng)I期研究，合計(jì)入組877例患者。

君實(shí)開發(fā)進(jìn)度最快的適應(yīng)癥是黑色素瘤和膀胱尿路上皮癌，目前處于II期階段。黑色素瘤的II期研究于2月9日公示啟動(dòng)，計(jì)劃招募120例患者。膀胱尿路上皮癌的II期研究今年4月7日公示啟動(dòng)，計(jì)劃招募200例患者。
君實(shí)生物對(duì)三陰乳腺癌也比較重視，目前JS001有3項(xiàng)臨床研究與該適應(yīng)癥有關(guān)。如果從全球范圍內(nèi)看，默沙東的Keytruda是三陰乳腺癌領(lǐng)域進(jìn)展最快的PD-1單抗（相關(guān)閱讀：三陰乳腺癌：最兇險(xiǎn)的乳腺癌，讓制藥巨頭避之不及，默沙東有望拔得頭籌）。
信達(dá)生物IBI308
信達(dá)生物是最早將PD-1藥物授權(quán)給海外公司的國(guó)內(nèi)企業(yè)。2015年3月，信達(dá)將PD-1單抗IBI308的海外權(quán)利許可給禮來，收到5600萬美元預(yù)付款。2015年10月，信達(dá)又與禮來達(dá)成基于PD-1單抗的3個(gè)腫瘤免疫治療雙特異性抗體的全球合作開發(fā)協(xié)議，交易總額超過10億美元。

IBI308在去年9月13日獲得臨床批件，去年10月即啟動(dòng)I期研究患者招募工作。3月21日，信達(dá)公示啟動(dòng)了IBI308在食管癌患者中開展的II期研究，計(jì)劃招募180例患者。

百濟(jì)神州BGB-A317
百濟(jì)神州選擇率先在澳大利亞開展BGB-A317的I期研究，考察BGB-A317單藥治療晚期實(shí)體瘤的安全性、耐受性、藥動(dòng)學(xué)和抗腫瘤活性，初步結(jié)果曾在ASCO2016大會(huì)上亮相，設(shè)計(jì)26種腫瘤類型，具體見：百濟(jì)神州PD-1單抗BGB-A317治療26種實(shí)體瘤的初步臨床數(shù)據(jù)亮相。

BGB-A317在國(guó)內(nèi)的I期研究于2016年12月19日公示啟動(dòng)，計(jì)劃招募的患者人數(shù)多達(dá)300人，計(jì)劃覆蓋的腫瘤類型可能與澳大利亞的研究不相上下。
4月17日，百濟(jì)神州公示啟動(dòng)了BGB-A317在經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中開展的一項(xiàng)II期研究，成為國(guó)內(nèi)在血液腫瘤領(lǐng)域進(jìn)度最快的PD-1藥物。4月18日，百濟(jì)神州又公示啟動(dòng)了BGB-A317在經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱尿道上皮癌患者中的II期研究。百濟(jì)神州是第4家PD-1/PD-L1產(chǎn)品進(jìn)入II期的國(guó)內(nèi)藥企。

康寧杰瑞/思路迪 KN035
康寧杰瑞/思路迪聯(lián)合開發(fā)的KN035是全球首個(gè)可皮下注射的PD-L1單域抗體Fc融合蛋白，具有高療效、低毒副作用、高靶向性等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)具有成本低、患者依從性高等優(yōu)勢(shì)，2016年11月獲得FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。
KN035也是國(guó)內(nèi)第一個(gè)申請(qǐng)臨床的PD-L1單抗，在今年1月5日獲得了CFDA頒發(fā)的臨床批件，成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)獲批臨床的PD-L1單抗。

KN035的這項(xiàng)單臂、多次給藥、劑量遞增、I期研究3月31日在中國(guó)人民解放軍307醫(yī)院正式完成了第1例患者的第1次給藥。

結(jié) 語

PD-1/PD-L1抑制劑可以解除免疫抑制，激活人體免疫系統(tǒng)來殺滅腫瘤細(xì)胞，是當(dāng)前最火的腫瘤免疫治療藥物。目前已經(jīng)有4個(gè)PD-1/PD-L1藥物上市，包括BMS的Opdivo，默沙東的Keytruda，羅氏的Tecentriq，輝瑞/默克的Bavencio，上市后的表現(xiàn)可以用一飛沖天來形容。

國(guó)內(nèi)企業(yè)開發(fā)PD-1/PD-L1藥物的熱情同樣高漲，除了已經(jīng)注冊(cè)申報(bào)的13個(gè)藥物之外，還有很多已經(jīng)在布局或即將申報(bào)的企業(yè)。生物藥的開發(fā)是燒錢的游戲，從開發(fā)進(jìn)度上看，恒瑞憑借相對(duì)雄厚的資金實(shí)力和較豐富的新藥開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，在啟動(dòng)臨床試驗(yàn)的數(shù)量、速度、規(guī)模上都在漸漸拉開與競(jìng)爭(zhēng)者的差距。而君實(shí)側(cè)重開發(fā)三陰乳腺癌、百濟(jì)神州搶攻霍奇金淋巴瘤、康寧杰瑞推出皮下注射都是比較聰明的差異化競(jìng)爭(zhēng)策略。