美國(guó)出現(xiàn)系統(tǒng)性藥物緊缺最早可追溯到2007年。美國(guó)FDA發(fā)布了154種供應(yīng)緊張或者斷貨的藥品名單，幾乎涵蓋了所有治療領(lǐng)域，這個(gè)數(shù)字在5年后的2012年上升至456種。FDA和美國(guó)政府為此受到國(guó)會(huì)的巨大壓力，及時(shí)出臺(tái)了一系列措施，但這個(gè)數(shù)字依然超過(guò)300種，注射用仿制藥品的缺貨現(xiàn)象尤為突出。

藥品短缺已經(jīng)造成實(shí)實(shí)在在的影響。2011年有媒體報(bào)道，很可能超過(guò)15名患者因?yàn)樽⑸溆蒙睇}水的缺貨而死亡。2012年一項(xiàng)研究表明，當(dāng)醫(yī)生們因?yàn)槿鄙倌承┧幬锒坏靡咽褂锰娲幤分委熁羝娼鹆馨土鰰r(shí)，患者的兩年無(wú)進(jìn)展生存率從88%降至75%。

在市場(chǎng)原教旨主義者看來(lái)，藥品短缺只會(huì)在行政力量干擾定價(jià)時(shí)才會(huì)出現(xiàn)。如果排除行政力量干預(yù)，市場(chǎng)這只“看不見(jiàn)的手”很快就能調(diào)整供求關(guān)系，給缺貨商品設(shè)定恰當(dāng)?shù)纳愿邇r(jià)格，從而鼓勵(lì)生產(chǎn)，最終達(dá)到新的平衡。在其看來(lái)，市場(chǎng)化程度最高的美國(guó)應(yīng)該不太可能出現(xiàn)藥品緊張。但就在幾年前，美國(guó)市場(chǎng)上出現(xiàn)了系統(tǒng)性的大規(guī)模仿制藥品短缺的情況。仔細(xì)梳理事件的經(jīng)過(guò)可能給政策制定者們帶來(lái)一些可供借鑒的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。

仿制藥生產(chǎn)行業(yè)的整合

為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，仿制藥品的生產(chǎn)與專利藥品一樣需要遵循嚴(yán)格的質(zhì)控，由此造成了生產(chǎn)的巨大前期成本。但由于仿制藥品沒(méi)有專利保護(hù)，因此生產(chǎn)企業(yè)的利潤(rùn)非常微薄，生產(chǎn)廠家只能盡可能增加生產(chǎn)效率降低生產(chǎn)成本來(lái)求得生存?？梢韵胍?jiàn)，生產(chǎn)企業(yè)更愿意生產(chǎn)利潤(rùn)豐厚的專利藥物。競(jìng)爭(zhēng)引發(fā)的兼并在仿制藥生產(chǎn)領(lǐng)域體現(xiàn)得淋漓盡致。目前，美國(guó)生產(chǎn)仿制藥的企業(yè)經(jīng)過(guò)激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，市場(chǎng)整合已經(jīng)基本完成。一項(xiàng)政府問(wèn)責(zé)辦公室發(fā)布的報(bào)告指出，3家藥企生產(chǎn)71％的注射用抗腫瘤仿制用藥；3家最大的企業(yè)生產(chǎn)了超過(guò)91％的注射用腸外營(yíng)養(yǎng)液。因?yàn)樯a(chǎn)企業(yè)數(shù)目減少造成了事實(shí)上的寡頭壟斷局面，市場(chǎng)對(duì)于缺貨的反應(yīng)也變得緩慢。如果藥品生產(chǎn)企業(yè)無(wú)法獲得及時(shí)準(zhǔn)確的缺貨信息并組織生產(chǎn)，藥品短缺幾乎不可避免。

藥品缺貨的最根本原因是藥品的使用量超過(guò)企業(yè)的生產(chǎn)能力，這其中需要同時(shí)考慮到供給方和需求方的因素。如果因?yàn)橐陨显蚓椭肛?zé)藥品生產(chǎn)企業(yè)顯然是不合理的。因?yàn)樯a(chǎn)仿制藥品的企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的最終價(jià)格影響很小。美國(guó)的仿制藥品一般要通過(guò)批發(fā)商和分包商才能到達(dá)醫(yī)院被使用。與制藥行業(yè)一樣，批發(fā)領(lǐng)域經(jīng)過(guò)幾十年的兼并和整合也只剩下了3家主要公司。法律規(guī)定這些公司的利潤(rùn)率不得超過(guò)3%，因此，這些批發(fā)公司有很強(qiáng)的動(dòng)力和市場(chǎng)地位與生產(chǎn)廠家議價(jià)以獲取更低的價(jià)格。受到缺藥影響最大的是使用人數(shù)較少的仿制藥品。因?yàn)槭袌?chǎng)需求量小，存貨也就相對(duì)較少。有的藥品在美國(guó)只有一家或者兩家生產(chǎn)商，一旦出現(xiàn)原材料價(jià)格上漲或者生產(chǎn)線受到污染，也會(huì)造成供貨的減少。

美國(guó)政府的340B補(bǔ)助

美國(guó)政府通過(guò)政府補(bǔ)貼的形式幫助需求方獲得相對(duì)低價(jià)的藥物，特別值得一提的是，340B項(xiàng)目。

為了保證主要為貧困和邊緣人群提供服務(wù)的社會(huì)安全網(wǎng)醫(yī)院（Safety Net Hospital）的正常運(yùn)營(yíng)，美國(guó)政府以政府補(bǔ)貼的形式幫助覆蓋藥品價(jià)格，補(bǔ)貼幅度最高可達(dá)售價(jià)的50%。按照經(jīng)濟(jì)學(xué)的基本理論，當(dāng)價(jià)格被政府干預(yù)人為調(diào)低時(shí)，會(huì)引起使用率增加，增加短期內(nèi)商品緊缺的風(fēng)險(xiǎn)。另外，因?yàn)檎?40B計(jì)劃的限制，只有數(shù)目有限的渠道商被獲準(zhǔn)參與到這個(gè)項(xiàng)目，因此，直接面向病人的醫(yī)療服務(wù)提供者面臨藥品進(jìn)貨渠道受限的問(wèn)題，一旦藥品生產(chǎn)企業(yè)因?yàn)榉N種原因無(wú)法按時(shí)供貨，這些醫(yī)院很難在短期內(nèi)找到替代的供貨企業(yè)。

2010年，340B項(xiàng)目的受益者擴(kuò)展到腫瘤醫(yī)院。這個(gè)政策變化短期內(nèi)導(dǎo)致對(duì)抗腫瘤藥品的需求增加，當(dāng)年參與340項(xiàng)目的醫(yī)療機(jī)構(gòu)相比2005年增加了4倍。在這個(gè)過(guò)程中，供貨方會(huì)優(yōu)先供應(yīng)需求量大的學(xué)術(shù)性醫(yī)療機(jī)構(gòu)、連鎖診所和大型醫(yī)療系統(tǒng)，社區(qū)腫瘤診所相對(duì)處于不利的位置。后者既不能同供貨方協(xié)商較低的價(jià)格，又因?yàn)閱挝粫r(shí)間內(nèi)病人數(shù)目波動(dòng)較大，所以當(dāng)藥品供給不足的時(shí)候此類醫(yī)療機(jī)構(gòu)會(huì)受到更大影響。

無(wú)力懲戒合同違約

當(dāng)藥品緊缺可能出現(xiàn)時(shí)，美國(guó)政府和監(jiān)管機(jī)關(guān)無(wú)法通過(guò)行政命令強(qiáng)制藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)緊缺藥品或者保持高水平的藥品儲(chǔ)備。由于大型跨國(guó)藥企的游說(shuō)集團(tuán)存在，立法機(jī)關(guān)也難在短期內(nèi)令仿制藥品進(jìn)口許可的相關(guān)條款產(chǎn)生松動(dòng)。這樣的做法會(huì)產(chǎn)生復(fù)雜的后果：一方面FDA為代表的監(jiān)管企業(yè)被限制直接干預(yù)企業(yè)生產(chǎn)，另一方面在出現(xiàn)市場(chǎng)失靈時(shí)監(jiān)管部門很難介入，只能間接性地通過(guò)價(jià)格激勵(lì)、政府補(bǔ)貼等形式降低影響。

即使團(tuán)體購(gòu)買組織的合同也無(wú)法避免生產(chǎn)廠家故意違約。一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)生產(chǎn)廠家無(wú)法按照合同正常供貨時(shí)，藥企只需要向渠道商補(bǔ)償合同商議價(jià)格與市場(chǎng)價(jià)之間的差價(jià)。這樣當(dāng)整個(gè)市場(chǎng)都缺乏某種藥物時(shí)，渠道商即使獲得賠款，也無(wú)法采購(gòu)到相應(yīng)的藥品。相比重新增加生產(chǎn)線生產(chǎn)，因?yàn)檫@些藥品的采購(gòu)量并不大，違約并支付違約金對(duì)生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)在商業(yè)上更具有誘惑力。但是，大幅度提高違約金也不是可行的措施。在現(xiàn)實(shí)中往往無(wú)法區(qū)分惡意違約和因?yàn)榭陀^原因違約，違約金提高會(huì)直接抑制廠家生產(chǎn)緊缺藥品的熱情，發(fā)生事與愿違的后果。

美國(guó)式的“以藥補(bǔ)醫(yī)”

2003年出臺(tái)的聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃現(xiàn)代化法案（Medicare Modernization Act，MMA）規(guī)定基準(zhǔn)藥品價(jià)格的定義從平均批發(fā)價(jià)格（AWP）轉(zhuǎn)為平均銷售價(jià)格（ASP）。乍看來(lái)似乎批發(fā)價(jià)格高于實(shí)際零售價(jià)格不符合常識(shí)。實(shí)際情況是，在美國(guó)，平均批發(fā)價(jià)格是由生產(chǎn)企業(yè)自行決定的，很少受到監(jiān)管者的干預(yù)。在交易當(dāng)中，很少有合同直接以平均批發(fā)價(jià)格結(jié)算，生產(chǎn)企業(yè)和批發(fā)商會(huì)通過(guò)捆綁銷售、返利、返點(diǎn)等形式推廣自己的藥品，導(dǎo)致實(shí)際成交價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于公開(kāi)發(fā)表的批發(fā)價(jià)格，降價(jià)的幅度可以高達(dá)20%~30%。生產(chǎn)廠家的讓利通過(guò)層層銷售，最后體現(xiàn)在終端醫(yī)療服務(wù)提供者的價(jià)目表上。理論上說(shuō)，這部分由生產(chǎn)企業(yè)降價(jià)產(chǎn)生的讓利空間所獲得的利潤(rùn)會(huì)由銷售商、醫(yī)院和病人共享。

但是保險(xiǎn)計(jì)劃按服務(wù)付費(fèi)的做法會(huì)扭曲醫(yī)療服務(wù)提供者的激勵(lì)機(jī)制。在現(xiàn)行的報(bào)銷體制中，享受聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃B部分（Medicare Part B）的門診病人接受治療后，美國(guó)醫(yī)保中心按照藥品價(jià)格加上一定的百分比返還醫(yī)院，一般是平均銷售價(jià)格的106%。美國(guó)許多商業(yè)保險(xiǎn)公司參考的覆蓋情況作為是否支付的標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)檫@樣，當(dāng)療效相似且藥品可以互相替代時(shí)，醫(yī)生和醫(yī)院會(huì)傾向于使用更加昂貴的藥品來(lái)獲取更多的收益。在廉價(jià)藥品使用空間受到擠壓的前提下，生產(chǎn)企業(yè)因?yàn)闊o(wú)利可圖轉(zhuǎn)而放棄這些藥物。

使用高價(jià)藥物的做法在腫瘤治療領(lǐng)域極為常見(jiàn)?，F(xiàn)有的醫(yī)學(xué)指南偏向于將最新的療法加入臨床路徑和治療指南，全然不顧這些療法所提供的生存獲益與它們的標(biāo)價(jià)完全不成比例。兩個(gè)極端的例子是西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux）和厄洛替尼（特羅凱，Tarceva），前者只能將終末期肺癌患者的生存期延長(zhǎng)1.2個(gè)月，后者在治療胰腺癌患者時(shí)的生存獲益僅有12天。與臨床上幾乎可以忽略的療效對(duì)應(yīng)的是高昂的價(jià)格和嚴(yán)重的治療副作用。因?yàn)樵诂F(xiàn)行的支付模式上，保險(xiǎn)公司很難限制醫(yī)生的處方藥選擇，所以會(huì)造成療效相當(dāng)?shù)乃幬锒倘鄙踔林饾u退出市場(chǎng)。

全球市場(chǎng)格局變化

以上提到的只是美國(guó)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)變化造成的藥品缺貨，全球市場(chǎng)的一些趨勢(shì)也從更深層次上影響著仿制藥品的供求變化。

過(guò)去的三十年一些新興市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)國(guó)家蓬勃發(fā)展，這些國(guó)家國(guó)民生產(chǎn)力水平和購(gòu)買力也相應(yīng)提高，有更多的收入被用于購(gòu)買醫(yī)療用品和服務(wù)。受制于這些國(guó)家相對(duì)落后的藥品生產(chǎn)工藝，進(jìn)口價(jià)格更高的仿制藥品被認(rèn)為具有更好的療效，這就導(dǎo)致了一些在發(fā)達(dá)國(guó)家生產(chǎn)的仿制藥最終銷往這些新興經(jīng)濟(jì)體。

這些發(fā)展中國(guó)家本身的收入不均進(jìn)一步促進(jìn)了藥品的流入。因?yàn)樗幤酚袑Ｓ械慕灰浊溃幏剿幹挥袘{借醫(yī)生處方才能獲得，這實(shí)際上壓縮了藥品交易二級(jí)市場(chǎng)的空間。藥品提供者可以通過(guò)價(jià)格歧視將藥品定價(jià)接近消費(fèi)者最大支付意愿來(lái)最大化利潤(rùn)。理查蒙大學(xué)Amy McMahon教授在一篇研究新興經(jīng)濟(jì)體仿制藥品價(jià)格的文章中指出，一個(gè)國(guó)家越是貧富懸殊，價(jià)格歧視越是明顯。因?yàn)樗幤飞a(chǎn)商和渠道商可以只提供藥品給市場(chǎng)金字塔頂端出得起最高價(jià)格的人，或是設(shè)定相對(duì)低的價(jià)格供給收入較低的人群。當(dāng)一個(gè)國(guó)家內(nèi)藥品定價(jià)差異性增加時(shí)，企業(yè)的生產(chǎn)意愿會(huì)傾向于目標(biāo)人群眾多的傳染病藥物或者心血管疾病藥物，因?yàn)樯a(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大有助于降低成本。對(duì)于小眾市場(chǎng)領(lǐng)域，比如在抗腫瘤仿制藥品市場(chǎng)，一方面小規(guī)模的本地藥企可能缺乏生產(chǎn)能力，大藥企又因?yàn)槿鄙倮麧?rùn)不愿意生產(chǎn)，這個(gè)空缺最后導(dǎo)致藥品供給減少造成缺貨斷貨。

結(jié)語(yǔ)<<<

以上簡(jiǎn)述了美國(guó)市場(chǎng)出現(xiàn)藥品短缺的一些現(xiàn)實(shí)的和可能的原因。另外有些可能導(dǎo)致缺藥的原因，比如是否美國(guó)消費(fèi)者支付了更高的價(jià)格而補(bǔ)償了其他國(guó)家的藥物治療費(fèi)用，因?yàn)槿狈碚摵蛿?shù)據(jù)的支持，在學(xué)術(shù)界也存在爭(zhēng)議。盡管如此，值得肯定的是，市場(chǎng)化水平更高的美國(guó)同樣會(huì)出現(xiàn)藥品短缺。至于解決方案應(yīng)該是進(jìn)一步放松監(jiān)管，還是加強(qiáng)對(duì)市場(chǎng)的干預(yù)，筆者將在下一篇文章中詳細(xì)分析。