重新定位

“藥物重定位”模式也逐漸成為很多科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)看重的策略之一。在一定程度上，這是技術(shù)進(jìn)步的結(jié)果，主要得益于大數(shù)據(jù)分析（揭示不同疾病間類似的分子機(jī)理）、計(jì)算機(jī)模型（針對(duì)類似的致病機(jī)理預(yù)測(cè)可能的藥物）、大規(guī)模篩選系統(tǒng)（在不同細(xì)胞系中快速測(cè)試化合物功能）的出現(xiàn)和發(fā)展。
但對(duì)于制藥廠而言，再定位藥物研發(fā)興起的真正動(dòng)力是資金。一個(gè)新藥推向市場(chǎng)一般需要13~15年，平均研發(fā)資金需要20億~30億美元。而且，新藥研發(fā)的投入產(chǎn)出比越來(lái)越高。在這種大環(huán)境下，近幾十年來(lái)投入市場(chǎng)的3000多個(gè)藥物成為再定位藥物待開發(fā)的處女地。這些藥物或者活性化合物大部分都可以直接跳過(guò)臨床I期，從而大大降低研發(fā)成本，并且后期副作用風(fēng)險(xiǎn)性也較低。據(jù)估計(jì)，這種再定位藥物平均研發(fā)成本只有約3億美元，而研發(fā)周期甚至可縮減至一半（6.5年）。
“我認(rèn)為理論上能重新定位的上市藥物約占75%?！泵绹?guó)藥物研發(fā)利益團(tuán)體FasterCures 高級(jí)研究員、NIH國(guó)家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心（NCATS）咨詢委員會(huì)成員Bernard Munos說(shuō)。但由于臨床II期和III期一般要淘汰40%~68%的藥物，加上專利等產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)壁壘也會(huì)讓制藥公司止步，所以實(shí)際操作上這個(gè)數(shù)字要少得多。而輝瑞公司研發(fā)部前負(fù)責(zé)人John LaMattina更是認(rèn)為可行性沒(méi)問(wèn)題并不等于可以為公司賺錢。
盡管如此，今年平均每月有30篇關(guān)于藥物再定位的論文發(fā)表——這一數(shù)字是2011年的6倍。去年，該領(lǐng)域還專門推出了《藥物再利用、救援和重新定位》期刊。每年會(huì)有3~4家專注于藥物重定位的初創(chuàng)公司成立。有評(píng)估機(jī)構(gòu)透露，進(jìn)入審批的重定位藥物數(shù)量正在逐年上升，約占每年審批藥物的30%。
“我們已經(jīng)結(jié)束了向所有人解釋自己在做什么的階段?！泵绹?guó)Biovista公司執(zhí)行總裁Andreas Persidis說(shuō)。

諸多候選者

非專利藥物是最早用于再定位藥物研發(fā)的對(duì)象。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）允許這類再定位藥物申請(qǐng)新專利或者3年的獨(dú)家上市許可。
另一個(gè)再定位藥物的發(fā)現(xiàn)方法是基于臨床醫(yī)生的觀察實(shí)踐。以色列阿里埃勒大學(xué)教授Moshe Rogosnitzky認(rèn)為，“每個(gè)已知的上市藥物大概有20個(gè)新用途，其中2/3是被藥劑師發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用的，但這些應(yīng)用并不廣泛為人所知，因?yàn)榕R床醫(yī)生發(fā)表這些結(jié)果非常困難?！?br /> 藥物重定位的另一個(gè)熱門目標(biāo)是因多種原因夭折的藥物。大多數(shù)藥物能通過(guò)臨床Ⅰ期，但是Ⅱ期的結(jié)果卻不理想，因?yàn)閯?dòng)物模型和患者存在差別?！皼](méi)有多少具有生物活性和對(duì)人體安全的化合物，讓我們?cè)囍鴮?duì)它們做點(diǎn)其他的事?！泵绹?guó)康奈爾醫(yī)學(xué)院神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)家Gregory Petsko說(shuō)。
生物化學(xué)家Hermann Mucke表示，“有時(shí)候公司會(huì)對(duì)外宣告它們放棄了某一化合物，但是大多數(shù)時(shí)候公司不會(huì)這么高調(diào)?！盡ucke于2000年創(chuàng)立了HM制藥咨詢公司，專注于搜索這些未曾上市的藥物。所以，他成立公司收集相關(guān)藥物信息，包括那些被臨床試驗(yàn)、審批機(jī)制宣判失敗的化合物。當(dāng)覺(jué)得某一藥物有重新定位的潛力時(shí)，他們會(huì)嘗試與藥物開發(fā)商聯(lián)系并達(dá)成授權(quán)繼續(xù)研究的協(xié)議。

整合資源

同時(shí)，Mucke表示，他們還構(gòu)建了一個(gè)藥品數(shù)據(jù)庫(kù)，專門錄入已經(jīng)獲批卻未生產(chǎn)上市或者在開發(fā)過(guò)程中被放棄的藥物信息，一旦找到投資者，它將成為一個(gè)公共資源。
正是考慮到這類公共資源的缺乏，英國(guó)醫(yī)藥研究理事會(huì)（MRC）和NCATS已經(jīng)和大型制藥公司達(dá)成協(xié)議，說(shuō)服它們向?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)公開一些已經(jīng)放棄的產(chǎn)品，以便確定該藥物是否具有重定位的價(jià)值。
“原本可以進(jìn)行很多研究，但沒(méi)進(jìn)行，原因僅僅是學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的人不知道制藥公司在做什么?！盢CATS藥物重定位項(xiàng)目主管Christine Colvis說(shuō)。
Munos表示，從長(zhǎng)遠(yuǎn)是來(lái)看，藥物重定位可能會(huì)擾亂大型制藥公司的商業(yè)模式。這類似于上世紀(jì)90年代數(shù)字音樂(lè)顛覆唱片公司?！斑@將增加初創(chuàng)公司與傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)之間的競(jìng)爭(zhēng)力。小公司用幾百萬(wàn)美元就能研發(fā)藥物。”
但并非所有人都這么樂(lè)觀?！耙?yàn)椴皇撬械闹囟ㄎ豁?xiàng)目都能投入實(shí)施并取得預(yù)期結(jié)果。”新墨西哥大學(xué)生物信息學(xué)家Tudor Oprea說(shuō)。對(duì)治療致命性疾病的藥物而言，副作用可以被接受，但慢性治療藥物的副作用就不能被人們?nèi)萑獭prea表示，藥物重定位節(jié)約成本和時(shí)間的前提建立在它能夠以相同的劑量和用藥方式治療其他疾病，所以一旦需要增加劑量才能發(fā)揮第二用途，它依舊需要先通過(guò)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，那么該藥物重定位耗費(fèi)的時(shí)間和金錢將等同于開發(fā)新藥物。
不過(guò)，Persidis指出，現(xiàn)在，很多醫(yī)藥企業(yè)過(guò)于細(xì)化以至于不能完全發(fā)揮藥物的價(jià)值。它們可能在神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域廣泛布局，但卻不涉及腫瘤市場(chǎng)?！斑@也是企業(yè)間開展合作的原因之一?！?br /> 最后，加州大學(xué)舊金山分校的生物信息學(xué)家Atul Butte強(qiáng)調(diào)，“藥物重定位”是一種補(bǔ)充而不是替代?！艾F(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)讓人們意識(shí)到同一疾病可能有許多亞型，大部分制藥公司并沒(méi)有那么多精力去對(duì)付它們。”