此前，主管部門(mén)下發(fā)關(guān)于落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》（下稱《意見(jiàn)》）有關(guān)事項(xiàng)的公告，筆者雙手點(diǎn)贊。

對(duì)于存在吸收過(guò)程的口服固體制劑，證明仿制藥與原研藥一致性一般包括：（1）體內(nèi)生物等效性（BE），這是相對(duì)科學(xué)、費(fèi)用也相對(duì)較高的一種辦法；（2）體外等效性，即溶出度曲線相似，這是費(fèi)用相對(duì)便宜的一種，間接證明體內(nèi)等效，特別是體內(nèi)體外相關(guān)性較好的情況下，不失為一種簡(jiǎn)單的辦法；（3）與安全性關(guān)系比較大的雜質(zhì)譜一致。如果仿制藥中存在原研中不存在的雜質(zhì)，那么相較于原研藥就可能有額外的安全性風(fēng)險(xiǎn)。仿制藥企業(yè)至少要提供證據(jù)證明這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是可控的。

“胡蘿卜+信號(hào)燈”

出于各種原因，很多仿制藥在上市前沒(méi)能提供足夠的證據(jù)證明與原研一致。這個(gè)現(xiàn)象應(yīng)該說(shuō)普遍存在。以美國(guó)為例，F(xiàn)DA曾授權(quán)美國(guó)國(guó)家科學(xué)院醫(yī)學(xué)部門(mén)于1966-1969年對(duì)1938-1962年批準(zhǔn)的3443個(gè)藥品進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)，結(jié)果2225個(gè)品種有效，1051個(gè)品種無(wú)效，167個(gè)品種無(wú)結(jié)果。日本情況也類似，上世紀(jì)70年代，他們第一次做藥品再評(píng)價(jià)時(shí)，有近一半的藥品需通過(guò)處方工藝變更才能通過(guò)；至80年代，增加生物等效性內(nèi)容后進(jìn)行再評(píng)價(jià)，只有10%直接通過(guò)，80%要通過(guò)變更才能達(dá)到與原研產(chǎn)品一致。
上述《意見(jiàn)》劃定的289個(gè)品種，有些品種市場(chǎng)集中度較低，生產(chǎn)廠家超過(guò)30家，有些則是一品獨(dú)大，考慮的重點(diǎn)顯然與上市的家數(shù)無(wú)關(guān)，而是一致性風(fēng)險(xiǎn)的高低。正如此前提及的，仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作任務(wù)重，難度不小，需要挑選一下，先完成風(fēng)險(xiǎn)高的，289個(gè)品種就是風(fēng)險(xiǎn)高一點(diǎn)的，但并不是說(shuō)其他品種不需要進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，而是可以由企業(yè)做主自己決定。至于獎(jiǎng)勵(lì)措施，就是“自第一家品種通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種的一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)”。三年的獨(dú)占權(quán)，往往足以將競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手遠(yuǎn)遠(yuǎn)拋到后面。但僅有“胡蘿卜”吃還不夠，應(yīng)該說(shuō)，一致性評(píng)價(jià)提了好幾年，但進(jìn)展不大，劃定品種先期完成，就是“信號(hào)燈”，“胡蘿卜加信號(hào)燈”，意味著不能再等再拖。
業(yè)界擔(dān)心目前的BE機(jī)構(gòu)嚴(yán)重不足，評(píng)價(jià)所需費(fèi)用高昂，藥企很難在大限前完成評(píng)價(jià)工作。個(gè)人相信，有關(guān)部門(mén)在公布目錄時(shí)肯定也考慮到了這些問(wèn)題，也不要指望這些品種的批準(zhǔn)文號(hào)都能保留下來(lái)。都保留下來(lái)，這樣的舉措等于沒(méi)有意義。一致性評(píng)價(jià)的目的就是要通過(guò)此一行動(dòng)，剔除濫竽充數(shù)的批準(zhǔn)文號(hào)。具有臨床價(jià)值、真正能夠與原研一致的仿制藥，即使所在企業(yè)缺少資金投入，也一定會(huì)有合作伙伴找上門(mén)來(lái)，因?yàn)橘Y本從不會(huì)白白浪費(fèi)任何一個(gè)充滿前景的機(jī)會(huì)。

如何抉擇

至于有品種進(jìn)入目錄、面臨抉擇的企業(yè)，建議必須認(rèn)真評(píng)估每個(gè)品種的投資價(jià)值。考慮要點(diǎn)包括自身戰(zhàn)略定位、具體品種的當(dāng)期技術(shù)狀況等。如果品種是企業(yè)未來(lái)發(fā)展戰(zhàn)略必需的，就一定要想盡辦法面對(duì)，哪怕現(xiàn)有技術(shù)不能確保與原研一致，也要盡量組織力量進(jìn)行技術(shù)攻關(guān)，做到一致。如果品種與原研已經(jīng)一致，而與發(fā)展戰(zhàn)略關(guān)系不大，可以想辦法轉(zhuǎn)讓，或完成評(píng)價(jià)后轉(zhuǎn)讓。既不是發(fā)展戰(zhàn)略必需、現(xiàn)有技術(shù)又不能確保與原研一致的，應(yīng)大膽放棄。
由于BE試驗(yàn)費(fèi)用較高，準(zhǔn)備做一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)一定要在BE試驗(yàn)前仔細(xì)“解剖”原研藥品（包括原料藥晶型、粒度、處方、工藝等），理清物料的質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝及其關(guān)鍵工藝參數(shù)與成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如溶出度、有關(guān)物質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)性，盡量做好各種條件下的溶出度曲線比較，相似后才正式進(jìn)行BE試驗(yàn)。在國(guó)外，仿制藥處方工藝設(shè)計(jì)通常會(huì)做BE預(yù)試驗(yàn)，弄清體外體外相關(guān)性，適時(shí)調(diào)整配方和工藝。當(dāng)然，預(yù)試驗(yàn)在我國(guó)還缺少法律支持，也會(huì)增加正式試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。
最后，站在競(jìng)爭(zhēng)的角度，限時(shí)完成一致性評(píng)價(jià)也是一次非常好的收集信息的機(jī)會(huì)。對(duì)于那些戰(zhàn)略性品種，建議企業(yè)嘗試購(gòu)買各個(gè)競(jìng)爭(zhēng)廠家的產(chǎn)品進(jìn)行溶出度曲線研究，并密切跟蹤其動(dòng)向，為自己未來(lái)的決策提供參考。如果企業(yè)不清楚競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的動(dòng)向，不清楚手上的品種到底有多少企業(yè)要進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，就可能出現(xiàn)盲目投資，造成浪費(fèi)。鑒于此，建議及時(shí)公布各個(gè)品種的一致性評(píng)價(jià)進(jìn)展情況，讓市場(chǎng)更加透明。