關(guān)于再定位藥物（repositioned drugs），大家可能有點(diǎn)陌生，但是“老藥新用”的概念卻由來已久（需要注意的是“再定位藥物”不完全等同于“老藥新用”，看完這篇文章相信大家就能明白）。比如原本用于心絞痛的西地那非后來成為治療勃起功能障礙的年銷售額近20億美金的著名藥物偉哥（Viagra），原本作為化療藥物的齊多夫定（azidothymidine）作為抗HIV藥物使用，原本用于治療前列腺癌的藥物非那雄胺（Proscar）及作為高血壓治療藥的米諾地爾（Rogaine）作為防脫發(fā)藥物，再比如去年Cell Reports曾報(bào)道抗真菌藥物伊曲康唑（ITZ）可作為廣譜性腸道病毒抑制劑而發(fā)揮作用[1]。如今這樣的故事越來越普遍，無論工業(yè)界還是學(xué)術(shù)界都更加重視用已知藥物去再定位（repositioning）新的靶點(diǎn)。近期自由撰稿人Nicola Nosengo在Nature雜志以“Can you teach old drugs new tricks?”為題論述了再定位藥物的優(yōu)缺點(diǎn)。


圖片來源：Serge Bloch

從工業(yè)界角度出發(fā)，再定位藥物研發(fā)興起的真正動(dòng)力自然是money的問題。一般來說，一個(gè)新藥推向市場一般需要13-15年左右，平均研發(fā)資金需要20-30億美元。但從上世紀(jì)70年代沙利度胺事件后，新藥研發(fā)的投入產(chǎn)出比越來越高（如下圖所示的倒摩爾定律Eroom's Law）。在這種大環(huán)境下，近幾十年來投入市場的3000多個(gè)藥物以及臨床試驗(yàn)階段斃掉的活性化合物則成為再定位藥物待開發(fā)的處女地，這些藥物或者活性化合物大部分都可以直接跳過臨床I期，從而大大降低研發(fā)成本，并且后期副作用風(fēng)險(xiǎn)性也比較低。據(jù)估計(jì)這種再定位藥物平均研發(fā)成本只有傳統(tǒng)方法的1/10（約3億美金），而研發(fā)周期甚至可縮減至一半（6.5年）。


圖片來源：J. W. Scannell et al. Nature Rev. Drug Discov., 11, 191–200 (2012); CyThera Pharmaceuticals

一些數(shù)字更能說明問題：2016年平均每月有30篇關(guān)于藥物再定位的論文發(fā)表——這一數(shù)字是2011年的6倍；平均每年有3-4個(gè)專注于藥物再定位的制藥公司成立；進(jìn)入審查階段的再定位藥物據(jù)估計(jì)可能會(huì)上升至新批準(zhǔn)上市藥物的1/3。著名醫(yī)藥研究智庫FasterCures高級(jí)研究員Bernard Munos認(rèn)為，可以被再定位的上市藥物大概在75%左右。但由于臨床II期和III期一般要淘汰40%-68%的藥物，加上專利到期產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)壁壘也會(huì)讓制藥公司止步，所以實(shí)際操作上這個(gè)數(shù)字要少得多。而前輝瑞研發(fā)部負(fù)責(zé)人John LaMattina更是認(rèn)為可行性沒問題并不等于可以為公司賺錢。

那么再定位藥物有哪些來源呢？由于高安全性和高認(rèn)知度并且價(jià)格低廉，非專利藥物是最早用于再定位藥物研發(fā)的對(duì)象，而更為吸引人的一點(diǎn)是，F(xiàn)DA允許這類再定位藥物申請(qǐng)新專利或者3年的獨(dú)家上市許可。新成立的再定位藥物研發(fā)公司Biovista就是基于科技論文和專利文獻(xiàn)的大數(shù)據(jù)分析，建立各個(gè)疾病的細(xì)胞通路網(wǎng)絡(luò)，并繪制已知藥物及其分子作用機(jī)制以及它們基因?qū)用娴年P(guān)聯(lián)?！耙粋€(gè)藥物與某種疾病的關(guān)聯(lián)越多，成為再定位藥物的候選藥物的可能性越高”，基于此理論，該公司發(fā)現(xiàn)俄羅斯生產(chǎn)上市的抗抑郁藥物pirlindole可以成為治療多種硬化癥的潛在藥物，小鼠模型已經(jīng)證明該藥物可以延緩該疾病的惡化。目前該藥物已經(jīng)注冊(cè)專利。

另一個(gè)再定位藥物的發(fā)現(xiàn)方法是基于臨床醫(yī)生的觀察實(shí)踐。牽頭成立了世界首個(gè)再定位藥物研究中心之一的以色列Ariel大學(xué)教授Moshe Rogosnitzky認(rèn)為，每個(gè)已知的上市藥物大概有20個(gè)左右的新用途，其中2/3是被藥劑師發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用，但這些應(yīng)用并不廣泛為人所知，因?yàn)榕R床醫(yī)生發(fā)表這些結(jié)果非常困難。該研究中心計(jì)劃明年7月開展原本用于心絞痛的dipyridamine的再定位研究，新的用途是治療眼疾。（這不禁讓小編想起去年英國一些醫(yī)生呼吁將羅氏癌癥藥物Avastin用于治療衰退性眼障礙疾病[3]）

最后，那些過了臨床I期卻死在臨床II期的活性化合物也是再定位藥物的重要資源。但這類化合物一般很難被公司以外的研究人員發(fā)現(xiàn)。大部分情況下制藥公司不會(huì)為放棄一個(gè)化合物而專門召開發(fā)布會(huì)。2000年在維也納成立的一家叫做HM Pharma Consultancy的公司，如今就專注于獵取這種早期就被放棄的活性化合物。英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（MRC）以及NIH下屬國家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心（NCATS）也正在尋求與大型制藥公司尋求學(xué)術(shù)層面的再定位藥物研究合作。英國曼徹斯特大學(xué)科學(xué)家Jacky Smith發(fā)現(xiàn)一個(gè)原本用于胃灼熱的化合物可以用于治療慢性咳嗽。而NCATS在2013年花費(fèi)1270萬美元用于9個(gè)再定位藥物研究，目前其中8個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床II期階段，包括原本治療牛皮癬的藥物作為戒煙藥物；一個(gè)失敗的減肥藥用于治療酗酒；一個(gè)失敗的抗癌藥物用于治療阿爾茲海默氏癥。

當(dāng)現(xiàn)在的努力轉(zhuǎn)化為將來的成果時(shí)，小公司花費(fèi)數(shù)百萬美元就可以同傳統(tǒng)制藥大鱷形成競爭。但并非所有人都看好這一形勢，新墨西哥大學(xué)生物信息學(xué)研究員Tudor Oprea認(rèn)為并非那么簡單。比如，人們可以忍受救命藥物的副作用，但如果將這種藥物再定位到慢性疾病的治療，它的副作用就不能忽視了。另外，再定位藥物研發(fā)的一大優(yōu)勢是可以跳過臨床I期，但是如果某個(gè)研發(fā)的再定位藥物用于另一個(gè)疾病時(shí)劑量需要增大，那么還是需要重新做臨床I期研究，這樣再定位藥物研發(fā)就會(huì)失去其成本優(yōu)勢。LaMattina則認(rèn)為當(dāng)傳統(tǒng)制藥公司進(jìn)行新化合物活性篩查時(shí)，一般會(huì)進(jìn)行一系列靶標(biāo)的篩查，“制藥公司會(huì)忽略這樣賺錢的機(jī)會(huì)？這太幼稚了，也只有根本不了解業(yè)界運(yùn)作的學(xué)術(shù)界人士才會(huì)這么想。”（瞬間感覺被打臉了有木有？！圖樣圖森破！）

也有人表示不同意見，認(rèn)為大部分制藥公司都各有各自專注的方向，將藥物從他們擅長的領(lǐng)域再定位到其他領(lǐng)域，他們并沒有精力或者不擅長于此類研究，而且大型制藥公司更愿意通過合作來從其他角度解決問題。加州大學(xué)生物信息學(xué)者Atul Butte認(rèn)為再定位藥物研究是新藥研發(fā)的一個(gè)補(bǔ)充而非替代，“現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)讓人們意識(shí)到同一疾病可能有許多亞型，大部分制藥公司并沒有那么多精力去對(duì)付所有的亞型?！?br />
從長期看，再定位藥物的研發(fā)一定會(huì)對(duì)傳統(tǒng)制藥公司產(chǎn)生影響，不過小編認(rèn)為，對(duì)于起步較晚實(shí)力較弱的中國制藥企業(yè)，這的確是一個(gè)新的思路。