體內(nèi)生物等效性（BE）對固體口服制劑劑量的評估,是判斷藥學(xué)治療等效的一個(gè)普遍接受的替代方法,它的優(yōu)點(diǎn)是不需要額外的臨床評價(jià)。而在對活性藥物成分吸收影響因素進(jìn)行深入研究后，現(xiàn)在可以通過在體外測試，來替代某些藥物的人體生物等效性試驗(yàn)，這就是通常說的生物等效豁免（Biowaiver）。
近日,主管部門發(fā)布了《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則的通告》（2016年第87號(hào)）,該《指導(dǎo)原則》是基于國際公認(rèn)的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）而制定的，為口服仿制藥提供了更加好的發(fā)展機(jī)會(huì)，也是對制劑水平的更高要求。
生物等效性試驗(yàn)是評價(jià)口服仿制藥物治療效果一致性的理想方法，而基于BCS理論的體外溶出度試驗(yàn)，是替代藥物體內(nèi)生物等效性研究的體外試驗(yàn)方法。1995年，Amidon等發(fā)表了生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，該系統(tǒng)基于口服藥物吸收主要受藥物生理情況下的溶解度、腸道滲透性和藥物溶出度影響的理論和實(shí)踐。FDA接納了BCS，并于2000年發(fā)布了相關(guān)指導(dǎo)原則。在對國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)政策檢索和有關(guān)業(yè)內(nèi)人士進(jìn)行溝通后，筆者以為，本次《指導(dǎo)原則》的發(fā)布和實(shí)施，將對業(yè)界產(chǎn)生以下重要影響。
一是有利于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的應(yīng)用。BCS指導(dǎo)下，豁免符合要求的藥物進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，減少了不必要的重復(fù)工作，把資金、人力、物力等有限資源投入到創(chuàng)新藥研之中。相比在體內(nèi)研究，數(shù)據(jù)證明BCS豁免的發(fā)展被認(rèn)為是比體內(nèi)生物等效試驗(yàn)更容易、更快、更具成本效益比的。
二是減輕監(jiān)管機(jī)構(gòu)的工作量。按照《指導(dǎo)原則》評估口服仿制藥固體制劑，令監(jiān)管機(jī)構(gòu)簡化和改善了藥物批準(zhǔn)過程。
三是對于劑型研發(fā)有指導(dǎo)。深入研究BCS，將為研發(fā)更好的口服仿制藥固體制劑的配方和活性藥效成分提供科學(xué)理論和方法。
四是減少對人體的傷害。一些待仿制的抗癌藥物，尤其是細(xì)胞毒性藥物，如果在健康人體進(jìn)行生物等效試驗(yàn)，可能會(huì)對人體造成傷害。如果在癌癥患者身上試驗(yàn)，則有可能貽誤治療時(shí)機(jī)或受到接受試驗(yàn)者治療時(shí)段的限制而影響仿制藥品的觀察，也會(huì)影響物美價(jià)廉的仿制藥的上市銷售。
總體而言，《指導(dǎo)原則》的發(fā)布與實(shí)施，為加快藥企仿制口服藥固體制劑、研發(fā)更多的仿制藥上市銷售、提高仿制藥水平提供了契機(jī)。

也來說幾句<<<
不要因“豁免”而放松研究要求
細(xì)讀《指導(dǎo)原則》，要求進(jìn)行一致性評價(jià)的化學(xué)口服固體制劑，申請者想要獲得生物等效性試驗(yàn)豁免，按照要求需要提供的舉證材料并不是太簡單的事。政策倒逼研究者要靜心“慢下來”，對缺失的研究補(bǔ)火，重新認(rèn)識(shí)自己產(chǎn)品的特性、特點(diǎn)，更好地指導(dǎo)臨床用好藥。
在此提醒業(yè)界，千萬不要看到“豁免”二字就放松對自己產(chǎn)品研究的要求?！吨笇?dǎo)原則》告訴我們一些共性的理解、認(rèn)識(shí)和技術(shù)要求，在此之外，基于產(chǎn)品的個(gè)性化特點(diǎn)，應(yīng)開展的研究一絲一毫都不應(yīng)該少。
對于BCS3類藥物，要想獲得豁免，其“藥物制劑必須與參比制劑含有相同的輔料組成”，這樣的要求科學(xué)合理。首先，輔料不是簡單的賦型材料；其次，從輔料的選擇上來研究參比制劑制造關(guān)鍵的技術(shù)邏輯，對提升技術(shù)能力是很好的鍛煉；再者，藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批政策的出臺(tái)，即使研究中需要變更輔料，對于研究的進(jìn)度效率應(yīng)該不會(huì)有太大的影響。這種必需的輔料變更，反而更有利于滿足一致性的質(zhì)量評價(jià)要求。（陳周全）

為一致性評價(jià)及仿制藥申請打下基礎(chǔ)
從主管部門公開征求《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則的意見》到正式稿發(fā)布，短短1個(gè)多月時(shí)間就高效完成了這個(gè)重要的指導(dǎo)原則，為一致性評價(jià)及未來的仿制藥申請打下了基礎(chǔ)。與征求意見稿相比，主要改進(jìn)的地方如下：
1.新增復(fù)方制劑的規(guī)定 當(dāng)口服固體常釋的復(fù)方制劑中各活性組分均為BCS1類藥物，可按BCS1類藥物要求申請生物豁免，但應(yīng)證明各組分之間以及各組分與所有輔料之間沒有藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用，否則不能申請豁免。當(dāng)口服固體常釋的復(fù)方制劑中各組分均為BCS3類藥物或有BCS1類和BCS3藥物，應(yīng)按BCS3類藥物要求申請生物豁免，除證明各組分之間無藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用外，還應(yīng)證明所有輔料為主管部門已經(jīng)批準(zhǔn)的常釋制劑常用輔料。
2.明確對于BCS3類的藥物處方規(guī)定 仿制制劑和參比制劑應(yīng)處方完全相同，各組成用量相似，當(dāng)放大生產(chǎn)和上市后變更時(shí)，制劑處方也應(yīng)完全相同。對于上市后變更的有關(guān)要求參見《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》相關(guān)內(nèi)容。
3.對于不同規(guī)格同種樣品免做BE進(jìn)一步細(xì)化 具體表現(xiàn)在：對于處方相同、活性成分及輔料成相似比例的不同規(guī)格同種樣品，通常高劑量規(guī)格已做過BE試驗(yàn)的，低劑量規(guī)格可申請免做BE試驗(yàn)，有些品種由于安全性等原因，可選擇較低劑量規(guī)格進(jìn)行體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，不同品種有所差異，具體選擇要求參見《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)內(nèi)容。
4.其他小變動(dòng) 文獻(xiàn)資料也被允許用來作為申請生物等效豁免應(yīng)提供的資料；藥物的絕對生物利用度研究標(biāo)準(zhǔn)由超過90%變成了等于或大于85%。滲透性分類中中等吸收率也由89%變?yōu)?5%。（Steven）