一個藥物在三期臨床能像Opdivo、Entresto那樣顯著改善標(biāo)準(zhǔn)療法是個相對罕見的事情，但這樣的三期臨床卻是價格不菲、而且涉及病人的生命問題，所以廠家都會在相對便宜、只有動物參與的臨床前仔細(xì)遴選進(jìn)入臨床的化合物。一個化合物不僅活性要高、而且還要看活性來自哪些分子特征。這個選擇過程好比挑選楊子榮去除掉座山雕，不僅要機(jī)智勇敢還得出身雇農(nóng)、忠誠可靠。

90年代臨床藥物失敗的主要原因是PK，即根本找不到威虎山在哪。到了21世紀(jì)，療效、安全性、商業(yè)原因成了藥物在臨床失敗的三大主要原因。分別相當(dāng)于楊子榮被座山雕除掉、楊子榮除掉座山雕但誤傷過多老百姓、和楊子榮正和座山雕周旋突然接到組織短信說座山雕已經(jīng)被招安了。

決定藥物療效的一個關(guān)鍵原因是靶點的選擇，如果靶點選錯了那什么化合物也沒用。但是很多時候靶點選擇是否正確并不十分清楚，因為經(jīng)常藥物劑量受副作用限制無法達(dá)到治療劑量、或PK不好在靶標(biāo)組織暴露不夠。所以PK、安全性、療效這三者經(jīng)常糾纏在一起，如果能比較可靠地預(yù)測PK和安全性則可以更清楚地定義沒有療效是靶點還是化合物的問題。一些所謂的分子效率指標(biāo)的出現(xiàn)正是為了解決這個問題。

第一個分子效率概念是Hopkins提出的配體效率（LE），即結(jié)合自由能和重原子數(shù)目的比值。達(dá)到同樣結(jié)合強(qiáng)度分子量較大的化合物效率更低。低效率配體的危害來自分子過大水溶性、過膜性也偏低，所以影響PK。因為藥物作用發(fā)生在水里，而多數(shù)蛋白的結(jié)合腔為疏水腔，所以疏水作用最容易帶來活性。但因為這種結(jié)合能選擇性差（多數(shù)蛋白都喜歡疏水性分子），所以過分依靠疏水作用的分子有選擇性差（副作用高）、水溶性差、代謝不穩(wěn)定等缺點。所以疏水配體效率(LLE)應(yīng)運而生，LLE=pKi-clogP。

按照類似思路，自由旋轉(zhuǎn)單鍵數(shù)目、sp3碳原子數(shù)目、芳香環(huán)數(shù)目、氫鍵供體、受體數(shù)目、極性表面積等一些列分子特征對活性的貢獻(xiàn)都被認(rèn)為對分子的臨床命運有一定影響?，F(xiàn)在化合物庫的設(shè)計必須得考慮這些因素，分子優(yōu)化過程不僅要監(jiān)測活性、選擇性的變化，也要跟蹤這些效率指標(biāo)的變化，尤其是先導(dǎo)物和藥物相差較遠(yuǎn)的情況如基于片段藥物和從頭設(shè)計。當(dāng)然這些都是粗略的指導(dǎo)原則，若是遇到NS5A、Bcl2這樣的靶點這些規(guī)則就都不重要了。

但是不可否認(rèn)的是現(xiàn)在藥物優(yōu)化過程過于復(fù)雜，如何評價優(yōu)化效果本身已經(jīng)成了一個復(fù)雜的事情。最近有多篇藥物設(shè)計綜述討論如何評價、跟蹤分子優(yōu)化進(jìn)展，有興趣的讀者可以看一看。