仿制藥與原研藥在質(zhì)量和療效方面存在一定的差距，因此提高仿制藥水平對提升中國制藥工業(yè)水平，推動產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型和國際化，維護(hù)公眾健康等意義重大。伴隨著眾多政策和指導(dǎo)原則相繼出臺，如今制藥行業(yè)上下游全產(chǎn)業(yè)鏈均看到仿制藥一致性評價工作帶來的積極變化。與此同時，面對2018年底一致性評價時間大限，擁有特殊劑型、規(guī)格和改鹽品種的企業(yè)究竟是戰(zhàn)略性放棄，還是不遺余力上臨床保品種，巨大的選擇壓力已經(jīng)擺在面前。
不同劑型、不同規(guī)格是我國政策變革時代的產(chǎn)物，很多仿制藥產(chǎn)品的規(guī)格、劑型與國外不同，甚至部分基本藥物目錄中的品種，在開展一致性評價的過程中，無法找到原研參比制劑。在近日于廈門舉行的第二屆中國生物醫(yī)藥國際化發(fā)展論壇上，國內(nèi)特殊品種質(zhì)量、療效和臨床價值等問題引起了專家的重點(diǎn)討論。

粗暴仿制時代終結(jié)

美國Medpace公司臨床總監(jiān)、前美國FDA高級評審官魏曉雄博士坦言，過去改劑型、改鹽等特殊品種，若“BE等效”往往并不要求有臨床優(yōu)勢?！斑^去做仿制藥都是仿標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)做BE試驗100%都是等效，其中的水份不言而喻。此外，簡單粗暴的改劑型過多，如硬膠囊和普通片劑之間的互改，或分散片劑型不分難溶性還是水溶性，有些品種為了達(dá)到快速崩解效果，額外加了10%~20%的崩解劑?！?br /> 事實上，對于改鹽、改劑型、改規(guī)格等特殊品種，在美國FDA是遵循505（b）（2）的申報路徑，該路徑提供了一條資金花費(fèi)較少且更快的新藥研發(fā)途徑，對仿制藥研發(fā)方面有豐富經(jīng)驗的企業(yè)特別具有吸引力：允許申請方依靠（至少部分依靠）FDA對之前批準(zhǔn)藥品安全性和/或有效性認(rèn)定，并允許減少批準(zhǔn)所要求的臨床試驗數(shù)；505（b）（2）產(chǎn)品還可享有3~5年的市場專營權(quán)。
為鼓勵新藥創(chuàng)制，嚴(yán)格審評審批，提高藥品質(zhì)量，國家食品藥品監(jiān)督管理總局亦在不斷學(xué)習(xí)國際監(jiān)管經(jīng)驗，于今年3月發(fā)布《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告（2016年第51號）》，明確將改鹽、改劑型、變更給藥途徑、新復(fù)方制劑等境內(nèi)外未上市的藥品劃為2類改良型新藥范疇；9月份，《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價改規(guī)格藥品評價一般考慮（征求意見稿）》在總局網(wǎng)站掛網(wǎng)，要求論證改規(guī)格藥品存在的科學(xué)性和合理性。
力賽生物醫(yī)藥科技有限公司創(chuàng)始人兼總裁朱海健認(rèn)為，早在2014年《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布中藥、天然藥物改變劑型研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（第1號）》已經(jīng)提出：必須客觀認(rèn)識原劑型，改劑型研究必須是在原劑型基礎(chǔ)上的再研究，且改劑型應(yīng)當(dāng)是在原劑型基礎(chǔ)上的提高與創(chuàng)新，并以臨床需求為導(dǎo)向，新劑型與原劑型比較應(yīng)具有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。“政策層面的大方向已經(jīng)明確，相信一致性評價改劑型、改鹽型品種的指導(dǎo)原則也將陸續(xù)出爐?！?br /> 在2018年底前必須完成仿制藥一致性評價的289個品種當(dāng)中，改鹽、改劑型、改規(guī)格品種不在少數(shù)，如甲硝唑片200mg，原規(guī)格250mg、500mg；尼莫地平片20mg，原規(guī)格30mg；雙氯芬酸鈉緩釋片50mg，原規(guī)格75mg、100mg；阿司匹林腸溶片0.3g，原規(guī)格100mg、325mg、500mg等。

臨床優(yōu)勢成命門

505（b）（2）是重要的新藥申請途徑,已成為諸多制藥企業(yè)的開發(fā)策略之一。FDA新藥審評總結(jié)報告數(shù)據(jù)顯示，2006年和2007年通過505（b）（2）途徑獲得批準(zhǔn)的新藥分別為20%和43%，直接反映出改良型藥物研發(fā)申報正在成為新藥研發(fā)的重要趨勢；2008年美國已經(jīng)有超過一半獲得批準(zhǔn)的新藥使用505（b）（2）注冊途徑，根據(jù)此途徑批準(zhǔn)的28個藥品中，50%是新配方藥品，其余主要是新分子實體、改變活性成份和新復(fù)方藥品；2014年，按照505（b）（2）途徑批準(zhǔn)了41個藥物，2015年仍保持強(qiáng)勁勢頭，有44個藥物得到批準(zhǔn)。
專家預(yù)計，到2018年505（b）（2）新藥申報數(shù)量可能會占據(jù)新藥申報總數(shù)的75%。前美國FDA高級評審官張袁超指出：“505（b）（2）的注冊申報路徑強(qiáng)調(diào)‘改良’‘優(yōu)效’，突出體現(xiàn)臨床價值，主要表現(xiàn)在藥品應(yīng)當(dāng)具有更好的吸收、分布、代謝與排泄，更好的臨床療效與安全性，提高依從性，以及新的適應(yīng)癥。”
特殊品種開展一致性評價需要審視品種本身的市場價值和研發(fā)思路。力品藥業(yè)（廈門）有限公司董事長、國家“千人計劃”專家葉英博士表示：“對于改規(guī)格的品種，原研參比制劑是20mg，仿制藥可能是15mg、10mg，10mg就是兩片對應(yīng)原研一片，15mg會麻煩一些；如果是中間規(guī)格就會比較麻煩，如原研藥200mg，仿制藥110mg，想走通一致性評價很難，監(jiān)管部門也不建議，除非有特別原因必須開展驗證性臨床；改劑型更為復(fù)雜，國內(nèi)較多片劑和膠囊互改，能不能拿片劑和膠囊進(jìn)行比較很關(guān)鍵，如果體外研究溶出曲線不一致，BE一致的可能性很小，如果想讓監(jiān)管部門認(rèn)可幾乎不可能；仿制藥改劑型需要有特殊理由或臨床優(yōu)勢，比如片劑改分散片、口崩片等，如果沒有臨床優(yōu)勢，又想保住自己的品種，現(xiàn)在的政策環(huán)境難度很大，只能通過開展驗證性臨床?！?br /> 1998年12月，Synthon制藥公司提交了關(guān)于帕羅西汀甲磺酸鹽研發(fā)的IND57407申請，申請方意圖按照505（b）（2）提交帕羅西汀甲磺酸鹽的NDA，根據(jù)已經(jīng)在美國以商品名Paxil上市的鹽酸鹽的安全性和有效性數(shù)據(jù)，并且證明Paxil和他們的產(chǎn)品有可比較的生物利用度，F(xiàn)DA要求企業(yè)補(bǔ)充兩個臨床前研究，以“銜接”甲磺酸鹽帕羅西汀和鹽酸鹽帕羅西汀的關(guān)系，并在審視研究結(jié)果后批準(zhǔn)上市。
2001年，甲磺酸伊馬替尼膠囊（GLEEVCE）50mg、100mg獲得FDA批準(zhǔn)上市；2002年，Novartis通過505（b）（2）途徑提交甲磺酸伊馬替尼片劑100mg和400mg申請。這一互改案例中，GLEEVEC片劑400mg，片劑100mg和膠囊100mg在pH1.0~6.8范圍，溶出度15min≥85%，判定相似；GLEEVEC片劑100mg、400mg與GLEEVEC膠囊100mg的生物等效性試驗（三周期三處理的交叉生物等效性試驗）結(jié)果顯示等效，獲準(zhǔn)上市。
2005年，Biovail制藥公司提交一份鹽酸曲馬多口腔崩解片（曲馬多OTD）的505（b）（2）申請，申報專用名為Ralivia Flashdose，參照藥是Ultram（1996年3月批準(zhǔn)的鹽酸曲馬多速釋片）。申請方提交了6項試驗支持這項申請，評價曲馬多OTD的藥代動力學(xué)特征，并證實其與參照藥的生物等效性，最終獲得批準(zhǔn)。
以上案例均表明，綜合運(yùn)用改鹽、改劑型、改規(guī)格等方法，以及處方工藝的變更，更換輔料，來減少毒副作用、提高用藥方便性和依從性，毫無疑問是具備臨床優(yōu)勢的典型改良，從審批監(jiān)管的角度，產(chǎn)品能否順利獲批的核心在于特殊品種的研發(fā)和生產(chǎn)能否切實解決臨床治療的實際問題，滿足未被滿足的臨床需求，體現(xiàn)獨(dú)特的臨床優(yōu)勢。