【新聞事件】：今天葛蘭素宣布其p38抑制劑Losmapimod在一個(gè)急性冠脈綜合癥的大型三期臨床失敗。這個(gè)叫做LATITUDE-TIMI60的臨床設(shè)計(jì)有些特別，因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)巨大這個(gè)總共有25000人參與的實(shí)驗(yàn)分三部分。今天失敗的是第一部分，共有3503人參與。中期分析顯示試驗(yàn)未能達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)，雖然亞組分析顯示一定療效。根據(jù)設(shè)計(jì)Losmapimod不會(huì)繼續(xù)這個(gè)試驗(yàn)的其余部分。

【藥源解析】：最近葛蘭素連續(xù)在超大型臨床試驗(yàn)失敗，如darapladib的兩個(gè)大型三期、MAGE-3、lapatinib的創(chuàng)紀(jì)錄乳腺癌試驗(yàn)、以及剛剛失敗的COPD藥物Breo的outcome實(shí)驗(yàn)。這次Losmapimod沒(méi)有一次招募所有25000病人是個(gè)妙手，但是葛蘭素應(yīng)該反思這兩年高密度的大規(guī)模臨床試驗(yàn)失敗是否存在決策的系統(tǒng)偏差，尤其是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是否需要矯正一下零點(diǎn)。任何新機(jī)理藥物要在急性冠脈綜合癥這樣復(fù)雜多樣化疾病顯示療效都非常困難，所以拿Losmapimod的失敗說(shuō)事似乎有些不公平。但是其它公司也都面臨同樣的困難，所以不能拿新藥難做托詞。

炎癥和心臟病的關(guān)聯(lián)是有大量數(shù)據(jù)支持的，但抗炎藥卻從未顯示任何心臟病療效。COX2抑制劑萬(wàn)絡(luò)還因?yàn)樾呐K毒性被撤市，有學(xué)說(shuō)指出對(duì)COX1的選擇性打破了前列腺素的平衡。老的NASAID和糖皮質(zhì)激素都有抗炎作用但未能顯示心臟保護(hù)，有人認(rèn)為是升高血壓的緣故。只有阿司匹林有一定作用但是劑量卻不足以抗炎。這些假說(shuō)都有一定道理，但也反映這個(gè)問(wèn)題的復(fù)雜性。心臟病受多種因素影響，而多數(shù)相關(guān)機(jī)理又都不止影響一個(gè)因素，只抗炎卻無(wú)任何其它作用幾乎沒(méi)有可能。

P38是個(gè)毀人不倦的靶點(diǎn)，臨床前和生物學(xué)數(shù)據(jù)非常誘人，但在制藥工業(yè)投入巨額資金和時(shí)間后發(fā)現(xiàn)這是塊荒地。這和PD-1臨床前沒(méi)人相信但臨床表現(xiàn)驚人正相反。P38抑制劑不僅在心臟病這個(gè)抗炎藥沒(méi)有成功記錄的領(lǐng)域，即使在關(guān)節(jié)炎這種傳統(tǒng)自身免疫疾病也無(wú)建樹(shù)。激酶抑制劑選擇性很難非常高，而多數(shù)激酶抑制劑都或多或少對(duì)心臟有點(diǎn)副作用。Losmapimod雖然沒(méi)有p38抑制劑常見(jiàn)的肝毒性，但二期臨床沒(méi)有達(dá)到主要實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)（CRP和troponin濃度變化）。即使這些指標(biāo)顯著改善能否轉(zhuǎn)化成生存優(yōu)勢(shì)都不一定，連這些指標(biāo)都未能改變?nèi)谠囼?yàn)沒(méi)有了根基。

20%的三期臨床成功率區(qū)別可以讓一個(gè)小公司迅速成為一個(gè)國(guó)際巨頭，也可以讓一個(gè)老牌勁旅短時(shí)間內(nèi)消失。所以晚期項(xiàng)目嚴(yán)格的去風(fēng)險(xiǎn)十分關(guān)鍵，而葛蘭素最近失敗項(xiàng)目在這方面可能做的不夠。新藥研發(fā)最可怕的事情不是建不起高樓，而是即使根基不牢一樣可以建造高度復(fù)雜、富麗堂皇的宮殿。一個(gè)項(xiàng)目可以和疾病毫無(wú)關(guān)系但整個(gè)開(kāi)發(fā)工作可以涉及各個(gè)工種非常深?yuàn)W的工作，讓內(nèi)行外行都贊嘆工作的復(fù)雜和優(yōu)雅。當(dāng)然空中樓閣最終會(huì)坍塌，深?yuàn)W的工作可能只是一個(gè)智力游戲，而投資者的耐心可是有限的。葛蘭素面臨變革的巨大壓力。