2024年12月6日-8日，第十四屆中國藥理學會藥物和化學異物代謝學術會議在上海成功舉辦。大會圍繞新形勢下的新藥創(chuàng)制和精準用藥涉及的DMPK新問題、新認識、新技術、醫(yī)藥成果轉(zhuǎn)化、藥物審批法規(guī)政策等系列內(nèi)容進行深入研討和交流，促進了學界和業(yè)界DMPK研究的合作與發(fā)展。

藥物研發(fā)是連續(xù)和迭代的
—— MIDD可以在其中發(fā)揮重要策略性作用

近年來，MIDD逐漸成為制藥界新藥研發(fā)中的熱點。隨著創(chuàng)新藥研發(fā)的增多，MIDD在新藥研發(fā)和監(jiān)管審評中的應用越來越廣泛，對于提高新藥研發(fā)效率和指導決策制定等具有重要作用。建模與模擬技術已應用于藥物研發(fā)的多個階段，可在藥物研發(fā)的多個關鍵決策點發(fā)揮重要作用。

模型引導的藥物研發(fā)（model-informed drug development, MIDD）是指通過采用建模與模擬技術對生理學、藥理學以及疾病過程等信息進行整合和定量研究，從而指導新藥研發(fā)和決策。

MIDD有助于銜接臨床前DMPK、臨床藥理學數(shù)據(jù)、及臨床數(shù)據(jù)等，在劑量優(yōu)化、模擬特定病人群體、特定人群精準給藥、評估藥物-藥物相互作用（Drug-Drug Interaction , DDI）等場景都有應用。

當兩種或多種以上藥物聯(lián)合使用時，常發(fā)生一種藥物對另一藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝或排泄的影響，導致其血漿暴露量發(fā)生改變，進而影響藥物的療效或安全性，由此提高了人們對藥物臨床DDI的關注度。

首先，蔣博士通過創(chuàng)新藥DDI的實際案例分享，講述了基于PBPK模型研究國產(chǎn)小分子靶向抗腫瘤藥的臨床藥物相互作用。

此外，蔣博士詳細介紹測定f_m對于預測DDI的影響，通過整合基于PBPK模型與CYP3A4 fm來增強藥物間相互作用的預測。美迪西DMPK&BA部門已經(jīng)建立起一套經(jīng)過驗證的體外檢測fm的技術平臺，可用于PBPK模型建立預測體內(nèi)DDI。

最后，解析了不同藥物（如PROTAC、眼科藥物、核酸藥物等）的實際DMPK研究案例，助力不同類型藥物MIDD研究。展示了隨著DMPK研究的深入發(fā)展，為成藥性評價、IND申報研究和臨床階段MIDD研究提供了新的研究思路。

美迪西探索并建立了結(jié)合DMPK研究的MIDD研發(fā)解決方案（如PBPK模型、PK/PD模型等），有效銜接臨床前DMPK和臨床階段研究，為創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供堅實的科學基礎，為制藥企業(yè)開展MIDD研究助力。

治療性蛋白藥物的DDI研究
—— 基于ICH M12框架的深入解析

如M12中4.2章節(jié)所述，本次演講聚焦于治療性蛋白藥物的DDI，特別是促炎細胞因子相關機制和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的潛在的DDI影響。

治療性蛋白藥物可能通過影響CYP酶的表達，間接改變小分子藥物的藥代動力學。當治療性蛋白藥物本身是促炎細胞因子，或具有調(diào)節(jié)細胞因子水平的能力時，它們可能會下調(diào)CYP酶的表達，從而減少以CYP酶為底物的藥物代謝，增加藥物暴露水平，帶來安全性風險。當治療性蛋白藥物作為細胞因子或細胞因子調(diào)節(jié)劑時，對CYP酶敏感底物的影響，以及在炎癥反應程度相似或更高的情況下，藥物對代謝的影響都需要重點關注。

對于抗體偶聯(lián)藥物（ADC），強調(diào)了同時考慮抗體和小分子藥物成分的潛在DDI影響的重要性。盡管小分子藥物成分在體內(nèi)的濃度可能較低，但它們對代謝酶和轉(zhuǎn)運體的潛在影響仍需根據(jù)M12指導原則進行評估。需要關注ADC藥物中小分子藥物成分的形成、分布和消除過程，以及其在體內(nèi)的系統(tǒng)暴露量的評價。

在回顧了指南要點后，蔣品博士也為聽眾分享了美迪西基于客戶需求完成的驗證案例，及通過一系列實驗，驗證抗體和ADC藥物的DDI研究。

美迪西DMPK/BA部門在中國上海和美國波士頓都設有實驗室，為全球合作伙伴提供全方位的藥物發(fā)現(xiàn)、成藥性研究、IND申報和臨床階段服務。涉及以下領域：體外ADMET、體內(nèi)PK、MetID、放射性標記DMPK、BA和Tox服務（非GLP和GLP）。適用于小分子、大分子和多種新生物技術藥物，如蛋白，抗體，多肽，寡合苷酸，細胞和基因治療產(chǎn)品、mRNA、PROTAC和XDC等。

推薦閱讀