【云檔案】美迪西臨床前研究-小鼠腫瘤模型的構(gòu)建

2020-04-22

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隨著癌癥發(fā)生率和死亡率的逐年上升，癌癥已成為威脅人類健康的首要敵人，因此越來越多的研究者投入癌癥發(fā)病機制及新療法的探索之中。盡管如此，每年仍然只有屈指可數(shù)的抗癌新藥通過審批，究其原因主要是絕大多數(shù)具有較好臨床前效應(yīng)的新藥缺乏良好的臨床療效，因此合理應(yīng)用及創(chuàng)新臨床前抗腫瘤藥物的評價體系，促進臨床前研究與臨床藥效的結(jié)合與統(tǒng)一，就顯得尤為迫切和重要。

本文總結(jié)了最常見的五種小鼠癌癥模型及其優(yōu)勢和不足，供大家在設(shè)計藥效評價方案時衡量選擇。

美迪西在臨床前抗腫瘤藥效方面建立了完善的評價體系，擁有超過200種不同類型的腫瘤藥效模型，其中包括異種腫瘤移植模型、原位腫瘤移植模型、同種腫瘤移植模型、轉(zhuǎn)基因小鼠腫瘤模型、人源化腫瘤移植模型以及采用放療和化療聯(lián)合治療評價技術(shù)，可對細胞毒及靶點類小分子藥物、單抗及雙特異抗體等大分子藥物、ADC、CAR-T細胞治療抗腫瘤新藥提供全面系統(tǒng)的評價。

細胞源性異種移植（CDX）模型

傳統(tǒng)的腫瘤模型是將人體腫瘤細胞在體外篩選、經(jīng)過傳代培養(yǎng)建立穩(wěn)定的細胞系，然后注射到免疫缺陷小鼠體內(nèi)建立的模型，這種模型被稱為細胞源性異種移植（cell line-drived xenografts，CDX）模型。

優(yōu)勢：

? 建模時間短，重復(fù)性好，成本低；
? 更接近于人體內(nèi)腫瘤細胞的生物學特性；
? 個體差異較?。?/p>
? 方法成熟。

不足：

? 不能很好地模擬臨床治療所出現(xiàn)的難題，如宿主免疫反應(yīng)、腫瘤異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境等。

美迪西腫瘤藥效模型清單（1）

遺傳工程小鼠（GEM）模型

GEM 模型的構(gòu)建是利用遺傳工程技術(shù)編輯胚胎干細胞或受精卵的基因組，在小鼠體內(nèi)進行特異類型細胞中特定抑癌基因或癌基因的編輯，從而生成特定的腫瘤[4]，包括傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因小鼠、TetraOneTM 基因工程小鼠、轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)因子核酸酶（transcription activator-like effector nuclease，TALEN）基因工程小鼠模型及CRISPR-Cas9 基因組編輯技術(shù)開發(fā)的模型小鼠。

優(yōu)勢：

? 該模型對癌癥的模擬是最為全面而完整的，對癌癥演化機制及動力學、關(guān)鍵突變基因、腫瘤微環(huán)境和轉(zhuǎn)移及侵襲機制等一系列機制的研究都有所助益；
? 提供客觀準確的臨床前評價結(jié)果。

不足：

? 物種間基因的差異性會影響該方法的準確性；
? 基因的多重突變型會影響藥效的評判；
? 篩選規(guī)模的局限性，造模成本高、時間長。

美迪西腫瘤藥效模型清單（2）

GEM來源的同種異體移植（GDA）模型

GDA 模型的構(gòu)建是將特定的 GEM 來源的腫瘤組織碎片用熒光標志物標記后，經(jīng)皮下移植至同源宿主中獲得生長。

優(yōu)勢：

? 特別適用于原位和轉(zhuǎn)移性腫瘤，便于觀察原位腫瘤的發(fā)展過程，模擬臨床手術(shù)切除原位腫瘤后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移過程；
? 模擬的相似性極高；
? 規(guī)避了GEM成瘤時間長且生長狀態(tài)不均一的情況。

不足：

? 通過移植建立的動物癌癥模型可能與秦代樣本的特征發(fā)生偏離。

人源性腫瘤組織異種移植（PDTX）

將病人的新鮮腫瘤組織移植于免疫缺陷小鼠建立的模型稱為 PDTX（patient- derived tumor xenografts）模型。

優(yōu)勢：

? 與人體腫瘤、原發(fā)腫瘤相比，都保持了分子學、基因?qū)W和病理學特性；
? 適于解決個體癌癥治療中遇到的難題。

美迪西提供PDX藥效模型

人源化腫瘤模型（Hu-PDX）

將人的造血干細胞( hematopoieticstem cells，HSCs) 移植于X線照射的重度免疫缺陷小鼠，然后再將患者的瘤組織移植于該小鼠建立人源化腫瘤模型( humanized patient-derived xenograft，Hu-PDX) 。

優(yōu)勢：

? 提供與人體更相似的生長環(huán)境；
? 包含了人體免疫細胞、細胞因子等成分。

不足：

? 造血干細胞不易大量獲得；
? 小鼠免疫系統(tǒng)重建過程長，花費大。

現(xiàn)代腫瘤學研究采用多種模型系統(tǒng)，可以通過建立臨床前評估平臺以改善臨床治療成功率，有著很好的應(yīng)用前景。每一個模型系統(tǒng)都有其獨特的價值，并且所有的系統(tǒng)都在未來的臨床前研究中具有重要的作用。不同的臨床前癌癥模型提示需要不斷擴充知識來促進有效的臨床前平臺的發(fā)展。未來我們可以借助基因工程技術(shù)來研發(fā)有效的治療方法，而多種模式系統(tǒng)的聯(lián)合使用也將成為臨床前癌癥模型發(fā)展的必由之路。

美迪西藥理部通過完善的腫瘤藥效評價體系，為客戶新藥研發(fā)項目的臨床研究提供提示，避免不必要的浪費，減少臨床研究的工作量，推動新藥開發(fā)的進程！

關(guān)于美迪西

美迪西（股票代碼：688202）是一家藥物研發(fā)外包服務(wù)公司(CRO)。成立于2004年2月2日，公司走過16個年頭，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性篩選、結(jié)構(gòu)生物學、藥效學評價、藥代動力學評價、毒理學評價、制劑研究和新藥注冊為一體的符合國際標準的綜合技術(shù)服務(wù)平臺，并得到了國際藥品管理部門的認可。美迪西普亞的動物實驗設(shè)施獲得AAALAC（國際動物評估與認證協(xié)會）認證和國家藥品監(jiān)督管理局NMPA GLP證書，并已達到美國食品藥品管理局GLP標準。

美迪西擁有豐富的全球合作經(jīng)驗，2015年以來，美迪西在全球服務(wù)超過500家活躍客戶，已為武田制藥、強生制藥、葛蘭素史克、羅氏制藥等多家全球性制藥公司及恒瑞醫(yī)藥、揚子江藥業(yè)、石藥集團、華海藥業(yè)、眾生藥業(yè)等國內(nèi)外知名客戶提供研發(fā)外包服務(wù)。

聯(lián)系我們
Email: marketing@medicilon.com.cn
電話: +86 (21) 5859-1500（總機）

CDX模型 GEM模型 GDA模型 PDTX模型 Hu-PDX模型

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