2024年12月19-20日，由迪易生命科學(xué)主辦的“第八屆先進療法創(chuàng)新峰會”在上海圓滿落幕。會議現(xiàn)場氣氛熱烈，70余位報告嘉賓，20余家合作伙伴，800+參會代表齊聚一堂，共同探索合作新模式，快速推進先進治療產(chǎn)品的研發(fā)與商業(yè)化進程。

在會議首日議程中，美迪西首席科學(xué)官彭雙清教授擔(dān)任論壇主持嘉賓，毒理研究部高級主任苑曉燕博士帶來了“基因修飾免疫細胞治療產(chǎn)品IND申報非臨床研究考慮要點”的精彩演講。深入探討了細胞與基因治療研發(fā)的指導(dǎo)原則，旨在為細胞與基治療的研發(fā)注入新的動力。詳細介紹了如下內(nèi)容：

01.基因修飾細胞治療產(chǎn)品介紹

目前，隨著基因編輯和細胞治療等技術(shù)的快速發(fā)展，基因修飾細胞治療產(chǎn)品已成為醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點，基因修飾的干細胞、免疫細胞以及其他類型細胞治療產(chǎn)品的相關(guān)臨床研究不斷增加。

基因修飾細胞治療產(chǎn)品是指經(jīng)過基因修飾（如添加、刪除、調(diào)節(jié)、替換等）以改變其生物學(xué)特性、擬用于治療人類疾病的活細胞產(chǎn)品，如基因修飾的免疫細胞（如T細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞等），基因修飾的干細胞（如多能誘導(dǎo)干細胞、造血干細胞等）及其來源的細胞產(chǎn)品等。

基因修飾細胞治療產(chǎn)品是當(dāng)前腫瘤免疫療法中最具潛力的研究方向之一，在血液腫瘤以及實體瘤治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。目前較受關(guān)注的基因修飾細胞治療產(chǎn)品包括CAR-T、TCR-T等。

CAR-T 療法

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）是指嵌合抗原受體T細胞免疫療法。CAR是一種人工構(gòu)建的細胞表面受體，可使T細胞識別腫瘤細胞表面的特定抗原，表達CAR的T細胞可識別并結(jié)合腫瘤抗原，進而攻擊腫瘤細胞。這種表達CAR的T細胞即為CAR-T。CAR-T細胞直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細胞，同時還通過釋放細胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細胞殺傷腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶T細胞，從而獲得特異性的抗腫瘤長效機制。

CAR-T細胞對多種血液腫瘤顯示了非常好的臨床效果，對實體瘤治療也表現(xiàn)出了非常大的潛力。CAR-T細胞免疫治療技術(shù)的開創(chuàng)和成功應(yīng)用為腫瘤的治療甚至治愈帶來了希望。為了提高CAR-T細胞免疫療法的特異性、安全性和通用性，使用基因編輯技術(shù)改造CAR-T細胞已變得至關(guān)重要。

TCR-T療法

TCR（T cell recepto，T細胞受體）是T細胞表面的特異性受體，可以識別由主要組織相容性復(fù)合體（MHC）所呈遞的抗原，TCR與MHC所呈遞多肽的特異性結(jié)合會引發(fā)一系列生化反應(yīng)，并通過眾多的輔助受體、酶和轉(zhuǎn)錄因子激活T細胞，促進T細胞分裂與分化。

TCR-T療法是指通過篩選和鑒定能特異性結(jié)合靶抗原的 TCR 序列，利用基因編輯改造來自患者外周血的T細胞，然后將改造后的T細胞回輸至患者體內(nèi)，使其能特異性識別并殺傷表達抗原的腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的。

02.基因修飾細胞治療產(chǎn)品相關(guān)指南

由于基因修飾細胞治療產(chǎn)品是涉及到基因修飾，且為活細胞產(chǎn)品，因此各監(jiān)管機構(gòu)都根據(jù)其特點頒布了相應(yīng)的法規(guī)。

全球一致性：三大機構(gòu)均強調(diào)遵循ICH 等國際指南，促進全球基因編輯免疫細胞治療產(chǎn)品開發(fā)標準的一致性和互認性，加速新藥上市進程。

03.基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究的主要關(guān)注點有哪些？

非臨床研究是藥物研發(fā)的重要組成部分，可提供藥物的安全性與有效性信息。CAR-T和TCR-T細胞在體內(nèi)會識別腫瘤抗原，結(jié)合腫瘤細胞發(fā)揮作用。

受試物

應(yīng)代表臨床擬用樣品的質(zhì)量和安全性；盡可能采用臨床擬用基因修飾細胞治療產(chǎn)品作為受試物。特殊情況可考慮采用替代產(chǎn)品。

受試物分析：委托方應(yīng)提供受試物完整的質(zhì)量分析數(shù)據(jù)報告，并應(yīng)提供覆蓋所有給藥濃度以及模擬所有運輸過程、處理操作、直至動物給藥前過程的受試物穩(wěn)定性（和使用穩(wěn)定性）研究數(shù)據(jù)。受試物在到達研究機構(gòu)后，如果在給藥前需要經(jīng)過復(fù)蘇、重懸等處理操作，研究機構(gòu)至少要對細胞形態(tài)、活細胞總數(shù)、細胞活率、顏色、除細胞之外的其它外源性異物等進行觀察或檢測。

動物種屬/模型選擇

CAR-T 藥物非臨床體內(nèi)藥效學(xué)研究常用的模型有哪些

非臨床有效性與概念驗證

盡可能考慮進行體內(nèi)概念驗證試驗。在設(shè)計體內(nèi)概念驗證試驗時，建議采用疾病模型動物。對于預(yù)期在人體內(nèi)會長期存續(xù)或長期發(fā)揮功能的基因修飾細胞，如果缺乏相關(guān)的動物模型，建議采用替代方法評估基因修飾細胞的潛在長期效應(yīng)，如采用替代產(chǎn)品進行體內(nèi)概念驗證試驗，在足夠的、可行的時間窗內(nèi)評估基因修飾細胞的長期效應(yīng)。

非臨床藥代動力學(xué)

采用相關(guān)動物模型開展藥代動力學(xué)試驗以闡明基因修飾細胞在體內(nèi)的行為，試驗可以單獨開展，也可以整合到概念驗證試驗和/或毒理學(xué)試驗中。若基因修飾細胞表達的轉(zhuǎn)基因產(chǎn)物可分泌到細胞外，應(yīng)闡明其在局部和/或全身的暴露特征及免疫原性。

非臨床安全性

由于不同基因修飾細胞治療產(chǎn)品的細胞的來源、類型、生物學(xué)特性、基因修飾方式、生物學(xué)功能、作用方式、生產(chǎn)工藝等各不相同，在制定非臨床安全性評價策略時，除參考指導(dǎo)原則對細胞治療產(chǎn)品的一般要求外，還應(yīng)基于每個產(chǎn)品的特點，具體問題具體分析。

基因修飾細胞治療產(chǎn)品的非臨床安全性研究一般應(yīng)當(dāng)在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認證的機構(gòu)開展，并遵守藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范。對于某些采用特殊動物模型、藥理毒理整合性研究、特殊指標檢測等非常規(guī)試驗內(nèi)容，可以考慮在非 GLP 條件下進行，但應(yīng)保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性。

04.總結(jié)

隨著基因修飾技術(shù)的迅速發(fā)展，基因修飾細胞治療產(chǎn)品已成為醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點。目前，全球已經(jīng)有多款CAR-T/TCR-T細胞治療產(chǎn)品獲批上市。同時，我國在研細胞治療產(chǎn)品數(shù)量不斷增加，彰顯了我國在癌癥治療領(lǐng)域的飛速進步，也預(yù)示著癌癥治療新時代的到來。

非臨床研究是藥物開發(fā)的重要環(huán)節(jié)之一。非臨床研究的目的在于確定藥品的有效性和安全性，因基因修飾細胞治療產(chǎn)品的自身特性，其關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于如何開展非臨床研究。在非臨床評價中具有與傳統(tǒng)小分子藥物較大的不同及特殊的風(fēng)險考慮。因此，應(yīng)充分開展非臨床研究，收集用于風(fēng)險獲益評估的信息，以確立擬開發(fā)產(chǎn)品在目標患者人群中預(yù)期具有合理的、可接受的獲益風(fēng)險比，同時為臨床試驗的設(shè)計和風(fēng)險控制策略的制定提供依據(jù)。在進行獲益風(fēng)險評估時，還應(yīng)重點關(guān)注由非臨床向臨床過渡時非臨床研究的局限性和風(fēng)險預(yù)測的不確定性。

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