“乘風(fēng)破浪”最近制造了不少國(guó)民話題，屢次登上熱搜吸引人的眼球。然而能乘風(fēng)破浪的不只姐姐，在醫(yī)藥圈里，2022年核酸藥物的翻紅亦是家喻戶曉，令人矚目。

回顧核酸藥物的成名史，閃光點(diǎn)和挫折共同譜寫出獨(dú)屬于她的璀璨樂(lè)章：

1961年，mRNA作為遺傳物質(zhì)傳遞信息的機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，這一完美模仿并演繹的天賦為她日后成長(zhǎng)為實(shí)力派演員打下了必不可少的基礎(chǔ)；

1978年，她推出了概念為反義寡核苷酸ASO的作品，可惜該作品因超越時(shí)代而沒有迅速打開市場(chǎng)，卻不妨礙其成為不少人心中的經(jīng)典之作；

而后數(shù)十年中，受限于免疫原性的政策打壓和遞送系統(tǒng)的曝光降低，她漸漸消失在了大眾的視線中。

人們說(shuō)，她被雪藏了。但她與沒有放棄她的團(tuán)隊(duì)和粉絲一起，在續(xù)寫一個(gè)奇跡！

圖1 核酸藥物的發(fā)展歷程^[1]

1990年，她的Aptamer在小鼠群體中成功表達(dá)，引起巨大反響，標(biāo)志著她踏出了復(fù)出事業(yè)的第一步；

1998年，她曾經(jīng)的經(jīng)典之作ASO獲批上市走向大眾，同時(shí)她也開發(fā)出了新的特長(zhǎng)RNA干擾技術(shù)，獲得了更好的資源和機(jī)會(huì)；

2006年，憑借著RNA干擾技術(shù)，她再一次登上了諾貝爾獎(jiǎng)的頒獎(jiǎng)臺(tái)，正式宣告她的王者歸來(lái)；

2020年，BioNtech與Pfizer聯(lián)合出品的首個(gè)mRNA新冠疫苗拉開了新時(shí)代的帷幕，她就是所有人矚目的明星；

2022年，Moderna用凈利潤(rùn)122億美元的財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)證實(shí)了以mRNA疫苗為代表的核酸藥物的市場(chǎng)價(jià)值……

就像多年沉淀種下的種子終于結(jié)果，近年來(lái)多款重磅作品如雨后春筍般相繼問(wèn)世，核酸藥物終于在21世紀(jì)迎來(lái)了自己的高光時(shí)刻。

圖2 截至目前全球已獲批的核酸類藥物列表（數(shù)據(jù)來(lái)源：科睿唯安）

她涉足領(lǐng)域極其廣泛，并不拘泥于單一風(fēng)格，感染性疾病疫苗（預(yù)防性疫苗）、腫瘤治療（治療性疫苗）、蛋白替代療法（治療性藥物）均有涉獵。

這是因?yàn)楹怂崴幬镒饔玫幕驹碜駨膲A基互補(bǔ)原理對(duì)表達(dá)相關(guān)蛋白質(zhì)的基因，換而言之，任何由特定基因表達(dá)引起的疾病都可以通過(guò)核酸藥物進(jìn)行靶向治療。而且與小分子化藥和抗體藥物相比，核酸藥物沒有靶點(diǎn)無(wú)法成藥的限制，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外和細(xì)胞膜蛋白均可發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。大量沒有對(duì)應(yīng)藥物的靶點(diǎn)化作級(jí)級(jí)臺(tái)階，為核酸藥物鋪出一條加冕為王的星光大道，她，擁有無(wú)限可能。

她還以效率高著稱，往往能夠有的放矢，事半功倍。

核酸藥物的設(shè)計(jì)擺脫了傳統(tǒng)藥物需要大規(guī)模篩選和優(yōu)化的漫長(zhǎng)周期，只需要知道靶點(diǎn)基因的堿基序列，根據(jù)互補(bǔ)原則設(shè)計(jì)即可，極大加速了藥物研發(fā)和商業(yè)化的進(jìn)程。

圖3 核酸藥物的研發(fā)策略與傳統(tǒng)藥物研發(fā)相比更加快速直觀^[2]

她的作品流傳度廣，總能留下深遠(yuǎn)的影響，經(jīng)久不衰。這一特點(diǎn)在siRNA藥物也有體現(xiàn)，就算靶標(biāo)被降解后，RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RISC）依然可以循環(huán)工作，使得核酸藥物在細(xì)胞內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間地發(fā)揮作用，延長(zhǎng)給藥周期，不易產(chǎn)生耐藥性。

盡管如此，核酸藥物的奮斗路上也不是一帆風(fēng)順的，好在貴人相助，才得以再次揚(yáng)帆起航。第一個(gè)貴人就是化學(xué)修飾技術(shù)。核酸藥物早年的受眾反響風(fēng)評(píng)并不穩(wěn)定，極易被清除降解，口碑很難發(fā)酵，好在化學(xué)修飾技術(shù)出現(xiàn)為她進(jìn)行了優(yōu)化包裝，對(duì)容易“招黑”的堿基、糖環(huán)和連接基團(tuán)磷酸稍作改造，從而克服核酸藥物的不穩(wěn)定性，并增強(qiáng)了某些優(yōu)勢(shì)和功能。

圖4 化學(xué)修飾技術(shù)對(duì)核酸藥物的影響

磷酸骨架：針對(duì)磷酸骨架最常用的化學(xué)修飾是硫代磷酸，即將核苷酸中磷酸骨架中的一個(gè)非橋氧用硫進(jìn)行替代，可以抵抗核酸酶的降解，提高核酸藥物在人體內(nèi)的穩(wěn)定性。而且該改造可增強(qiáng)其與血漿蛋白的結(jié)合能力，降低腎臟清除速率，提高半衰期。

核糖：對(duì)核糖結(jié)構(gòu)的改造屬于第二代化學(xué)修飾技術(shù)，常見的方法有2'-F、2'-OMe和2'-MOE等，這些改造可以增強(qiáng)其與互補(bǔ)核苷酸鏈的結(jié)合能力，大大提高了核酸的穩(wěn)定性和整體半衰期。

核糖五元環(huán)：第三代化學(xué)修飾技術(shù)是對(duì)核糖五元環(huán)進(jìn)行改造，包括LNA、PNA、PMO，這些改造使核酸藥物與一些基團(tuán)進(jìn)行共價(jià)，在增強(qiáng)核酸藥物對(duì)核酸酶的抵抗、提高親和力和特異性的同時(shí)，也提高了核酸藥物進(jìn)入細(xì)胞的效率?；瘜W(xué)修飾就像是核酸藥物的良師益友，指導(dǎo)并幫助她通過(guò)“生物分析”考核，在穩(wěn)定性、免疫原性、整體半衰期等重重關(guān)卡中獲得不俗的成績(jī)，也為核酸藥物后期成藥打下了結(jié)實(shí)的基礎(chǔ)。

第二個(gè)貴人是藥物遞送技術(shù)。藥物遞送系統(tǒng)的革新對(duì)核酸藥物的發(fā)展是意義重大的一步，他們就像核酸藥物的經(jīng)紀(jì)人一樣，安排的通告計(jì)劃能有效提高核酸藥物對(duì)于受眾的曝光度，護(hù)送核酸藥物能安全順利到達(dá)活動(dòng)地點(diǎn)，提高核酸藥物進(jìn)入細(xì)胞的效率。

圖5 在脂質(zhì)納米顆粒的保護(hù)下，核酸藥物的傳遞效率更高^[3]

盡管遞送系統(tǒng)極大促進(jìn)了核酸藥物的發(fā)展，由于脂質(zhì)類遞送系統(tǒng)（LNP）體積較大，容易進(jìn)入肝、腎的空隙較大的組織，且依然存在免疫原性，目前最常用的遞送系統(tǒng)是GalNac偶聯(lián)技術(shù)。例如Alnylam公司參與開發(fā)的3款已經(jīng)上市的siRNA藥物都是基于GalNAc偶聯(lián)技術(shù)遞送系統(tǒng)開發(fā)的。

然而，翻紅的熱度是否能夠經(jīng)過(guò)時(shí)間和市場(chǎng)的考驗(yàn)，成為能夠登頂成團(tuán)的冠軍，還需要經(jīng)過(guò)磨礪和檢驗(yàn)。除了上文中提到的“生物分析”外，核酸藥物還要面對(duì)“臨床前研究”考核制度，還有“藥效評(píng)價(jià)”、“藥物安全性評(píng)價(jià)”共三個(gè)大方向的成團(tuán)考核，只有在考核中取得了優(yōu)異的成績(jī)，核酸藥物才能登頂奪冠，順利成藥。

圖6 核酸藥物的QPCR基因表達(dá)檢測(cè)技術(shù)（圖源美迪西）

另外，核酸藥物以內(nèi)吞體進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制會(huì)面對(duì)的逃逸問(wèn)題仍是核酸藥物“出圈”的瓶頸。雖然已經(jīng)有利用蜂毒素、CPP、氯喹等的解決方案，但都由于毒性安全問(wèn)題而擱淺。因此內(nèi)吞體逃逸就是核酸藥物耀眼機(jī)遇面前最大的挑戰(zhàn)，也是我們需要關(guān)注和討論的話題。

為了更好地助力核酸藥物事業(yè)，美迪西將聯(lián)合一部分行業(yè)內(nèi)核酸藥物的領(lǐng)跑企業(yè)于2022年07月08日下午13:00-17:00開展一場(chǎng)關(guān)于核酸藥物的線上論壇。

這是一場(chǎng)干貨滿滿的知識(shí)盛宴，是一場(chǎng)關(guān)乎核酸藥物未來(lái)的頭腦風(fēng)暴，更是一場(chǎng)值得每一位醫(yī)藥人士參與的驚喜約“會(huì)”！

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參考文獻(xiàn)：

[1] Sahin, U., Karikó, K. & Türeci, ?. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov 13, 759–780 (2014). https://doi.org/10.1038/nrd4278[2] Mollocana-Lara EC, Ni M, Agathos SN, Gonzales-Zubiate FA. The infinite possibilities of RNA therapeutics. J Ind Microbiol Biotechnol. 2021;48(9-10):kuab063.

[3] Aldosari et al., (2021). Lipid Nanoparticles as Delivery Systems for RNA-Based Vaccines. Pharmaceutics, https://doi.org/10.3390/pharmac