全球猴痘疫情蔓延，歐盟緊急批準(zhǔn)的天花疫苗用以預(yù)防

2022-08-22

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全球新冠疫情風(fēng)波未平，今年5月在歐洲率先爆發(fā)的猴痘疫情再次引發(fā)狂瀾，7月23日，世界衛(wèi)生組織WTO宣布將猴痘列為國(guó)際突發(fā)公共衛(wèi)生事件。

盡管我國(guó)目前尚未發(fā)現(xiàn)猴痘的相關(guān)病例，但全球感染病例數(shù)已超4萬(wàn)，累計(jì)有92個(gè)國(guó)家或地區(qū)發(fā)現(xiàn)確診，讓人們不得不擔(dān)憂猴痘是否會(huì)步新冠病毒的后塵，成為下一個(gè)全球大流行病。

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圖源中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所^[1]

對(duì)此，我國(guó)專家在8月7日于上海召開的猴痘病毒研究及防控應(yīng)對(duì)論壇上持樂(lè)觀態(tài)度。我國(guó)雖然存在輸入性病例的風(fēng)險(xiǎn)，但由于猴痘病毒不像新冠病毒那樣通過(guò)呼吸道傳播，而主要通過(guò)血液和體液傳播，因此它在普通人群中的基本傳染數(shù)小于1，民眾無(wú)需過(guò)多恐慌。

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猴痘病毒是一種包膜雙鏈DNA病毒，呈長(zhǎng)方形，屬痘病毒科的正痘病毒屬，而猴痘是一種與天花類似的病毒性人畜共患病，主要癥狀為發(fā)熱、劇烈頭疼、淋巴結(jié)腫大、肌肉酸痛和集中在面部、手掌腳底、口腔黏膜的皮疹。猴痘并不是新病毒，其早在1958年就被發(fā)現(xiàn)并命名，本次全球范圍內(nèi)大規(guī)模傳播的很大原因是自1980年宣布消滅天花病毒并停止接種天花疫苗，大部分人對(duì)于和天花同屬一個(gè)病毒家族的猴痘病毒沒有免疫力。

為此，在WTO宣布猴痘疫情已構(gòu)成“國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”的第二天，歐盟委員會(huì)就緊急批準(zhǔn)了巴伐利亞北歐公司的保護(hù)成年人感染天花的Imvanex疫苗用以預(yù)防猴痘，這也是目前唯一一款被批準(zhǔn)用以預(yù)防猴痘的疫苗。根據(jù)非洲的以往試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，天花疫苗在預(yù)防猴痘方面有至少85%的效果，天花疫苗可以在很大程度上保護(hù)人們免于感染猴痘。

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美國(guó)舊金山數(shù)百人排隊(duì)接種猴痘疫苗^[2]

但從目前全球天花疫苗的儲(chǔ)備和生產(chǎn)能力看，供給還遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了需求。在猴痘疫情最為嚴(yán)重的英國(guó)和美國(guó)，甚至出現(xiàn)了排了幾小時(shí)的隊(duì)都打不上疫苗的情況。介于這種情況，加之目前尚無(wú)批準(zhǔn)用于猴痘治療的特定治療方法，或許可考慮使用抗DNA病毒的小分子藥物及免疫球蛋白療法。美國(guó)CDC推薦天花疫苗用于猴痘的暴露后預(yù)防，同時(shí)也推薦結(jié)合現(xiàn)有的西多福韋、Brincidofovir、特考韋瑞、痘苗免疫球蛋白等藥物進(jìn)行疫情控制。

突如其來(lái)的猴痘病毒給全球醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)了極大的壓力，事急從權(quán)，才出現(xiàn)了天花疫苗被批準(zhǔn)適用于猴痘預(yù)防的應(yīng)急措施。一般來(lái)說(shuō)，新適應(yīng)癥的正常增加需要進(jìn)行新的藥學(xué)研究和申報(bào)。

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由于藥品只是新增適應(yīng)癥，在分子、結(jié)構(gòu)、API和制劑上沒有變化，因此相關(guān)的藥學(xué)研究試驗(yàn)可以省略，新適應(yīng)癥申報(bào)材料上也不用再次提交。而藥效試驗(yàn)是進(jìn)行新適應(yīng)癥研究中的必做的關(guān)鍵，針對(duì)新適應(yīng)癥使用對(duì)應(yīng)的體外模型或動(dòng)物模型進(jìn)行藥效試驗(yàn)，得到有效的臨床前數(shù)據(jù)，證明該藥物在動(dòng)物身上針對(duì)新適應(yīng)癥具有有效性，能充分支持臨床申報(bào)的順利進(jìn)行。

關(guān)于已上市藥品新增適應(yīng)癥，除了可以省略的藥學(xué)研究和必須重做的藥效試驗(yàn)外，根據(jù)不同的情況，安評(píng)和藥代的試驗(yàn)有不同的需求：

○ 該新適應(yīng)癥已在國(guó)外獲批：因不存在安全性問(wèn)題，申報(bào)臨床只需提供藥效學(xué)試驗(yàn)證明在動(dòng)物中的有效性即可。但鑒于國(guó)外尚未進(jìn)行人種差異的臨床試驗(yàn)，申報(bào)上市時(shí)必須提供在中國(guó)人中的臨床研究，以驗(yàn)證新的適應(yīng)癥在中國(guó)人中的有效性和安全性；

○ 新適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)外均未獲批：臨床研究按照創(chuàng)新藥的要求；
需延長(zhǎng)用藥周期/增加劑量：由于用藥窗口期發(fā)生改變，可能存在新的安全問(wèn)題，因此必須重做藥代試驗(yàn)和安評(píng)試驗(yàn)，特別是有關(guān)急毒和長(zhǎng)毒的毒理研究；

○ 若新適應(yīng)癥擬定的劑量未超過(guò)原單次用藥最大劑量：先進(jìn)行劑量探索試驗(yàn)，篩選出有效劑量，再擴(kuò)大試驗(yàn)驗(yàn)證藥效和安全性；

○ 若新適應(yīng)癥擬定的劑量超過(guò)原單次用藥最大劑量：先進(jìn)行耐受性試驗(yàn)，確認(rèn)劑量的安全范圍，在該范圍中進(jìn)行劑量探索試驗(yàn)，篩選出有效劑量，再擴(kuò)大試驗(yàn)驗(yàn)證藥效和安全性；

○ 改變劑型/給藥途徑后根據(jù)前體藥機(jī)制申請(qǐng)適應(yīng)癥：需要重新考察改變劑型后的ADME藥代動(dòng)力學(xué)情況，還有生物利用度情況也是申報(bào)的重要依據(jù)；

○ 據(jù)藥物原先臨床前研究時(shí)間較久導(dǎo)致官方審評(píng)要求已變：根據(jù)官方最新要求和指標(biāo)補(bǔ)充重做一些安評(píng)和藥代試驗(yàn)；

……

正常情況下，安評(píng)和藥代否需要重做，則需要根據(jù)本次藥品新適應(yīng)癥的情況咨詢專家和CDE后才能下結(jié)論。

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參考資料：

[1]http://www.shanghaipasteur.cas.cn/xwdt2016/zhxw2016/202208/t20220808_6497490.html

[2]https://abc7news.com/monkeypox-vaccine-clinic-zuckerberg-san-francisco-general-hospital-doses/12091129/

[3]http://finance.sina.com.cn/jjxw/2022-08-08/doc-imizmscv5311679.shtml

[4] 張杰. (2004). 對(duì)申請(qǐng)?jiān)黾有逻m應(yīng)癥的思考與醫(yī)學(xué)一般性的技術(shù)要求.

猴痘天花疫苗