一種靶點(diǎn)，和它的多元適應(yīng)癥 | 美思Time

2024-05-31

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美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月18日至21日，2024年美國(guó)消化疾病周（Digestive Disease Week, DDW）舉行。

期間，貝勒醫(yī)學(xué)院胃腸病學(xué)教授和部門(mén)主管Fasiha Kanwal教授分享了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究(^[1])，結(jié)果提示：胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑降低了代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝?。∕etabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）和2型糖尿病患者的肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）風(fēng)險(xiǎn)。

該研究是美國(guó)退伍軍人事務(wù)部醫(yī)療保健系統(tǒng)中患者的回顧性隊(duì)列。研究人群包括：使用GLP-1受體激動(dòng)劑的MASLD和2型糖尿病成人23,670例，以及對(duì)照組近170,000例（未使用GLP-1受體激動(dòng)劑的MASLD和2型糖尿病患者）。在接受GLP-1受體激動(dòng)劑治療的患者中，70%的患者使用索馬魯肽治療，13%的患者使用利拉魯肽，而17%的患者同時(shí)使用兩種藥物。

中位隨訪20個(gè)月后的主要結(jié)果包括：
? 使用GLP-1受體激動(dòng)劑的患者肝硬化的年發(fā)生率低于未使用的患者（年發(fā)生率 0.81% vs. 1.9%），且GLP-1受體激動(dòng)劑與降低HCC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（年發(fā)病率 0.02% vs. 0.04%）。
? GLP-1受體激動(dòng)劑使用者和非肝硬化使用者之間的HCC風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異（年發(fā)病率 0.36% vs. 0.51%）。

美迪西GLP-1新藥研發(fā)服務(wù)平臺(tái).jpg

美迪西可以提供GLP-1藥物發(fā)現(xiàn)、GLP-1藥學(xué)研究（原料藥工藝開(kāi)發(fā)+制劑）、GLP-1藥效學(xué)研究、GLP-1藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)和GLP-1安全性評(píng)價(jià)等服務(wù)。

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在報(bào)告中，Kanwal教授提到， MASLD更名后側(cè)重于描述潛在的疾病病理生理學(xué)，即與心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的因素：肥胖，高血壓和高血糖水平。且在未來(lái)幾十年內(nèi)，MASLD的患病率很可能將急劇增加。

MASLD和糖尿病均會(huì)強(qiáng)烈增加肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)，其管理需要從肝病學(xué)擴(kuò)展到胃腸病學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)等多學(xué)科，并結(jié)合專業(yè)且成熟的治療手段，在解決心臟代謝問(wèn)題的同時(shí)，應(yīng)對(duì)與肝臟相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)?；诖舜窝芯拷Y(jié)果，GLP-1受體激動(dòng)劑或?qū)⒊蔀槲磥?lái)MASLD管理的新選擇，以應(yīng)對(duì)不斷增長(zhǎng)的臨床需求。

近年，還有多則GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)慢病大病種，尤其對(duì)肝臟炎癥潛在臨床價(jià)值的報(bào)道。

? 2023年，Journal of Hepatology 發(fā)表的一項(xiàng)納入120余萬(wàn)人的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析報(bào)告^[2] 指出：NAFLD的全球患病率（此研究在更名前進(jìn)行）為30%，并且影響范圍似乎還在擴(kuò)大；

? 2023年底，J Intern Med 雜志發(fā)表了來(lái)自臺(tái)灣的一項(xiàng)真實(shí)世界回顧性隊(duì)列研究^[3]，評(píng)估了使用GLP-1受體激動(dòng)劑與長(zhǎng)效胰島素（LAIs）治療的2型糖尿病患者肝硬化和HCC的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。研究觀察到使用GLP-1受體激動(dòng)劑可降低肝硬化和HCC風(fēng)險(xiǎn)；

? 2024年初，Gut 雜志曾公布一項(xiàng)較具前景研究，帶來(lái)GLP-1受體激動(dòng)劑在改善慢性肝病合并2型糖尿病人群長(zhǎng)期臨床結(jié)局方面的新進(jìn)展：相比未使用者，GLP-1受體激動(dòng)劑使用者10年內(nèi)肝臟主要不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)可降低49%^[4]，為該人群治療帶來(lái)了新希望。

未來(lái)，期待通過(guò)更多隨機(jī)、前瞻性試驗(yàn)，求證并探索GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)進(jìn)展性肝病的不同治療效果，從而為促進(jìn)個(gè)性化治療提供全面的證據(jù)。

美迪西創(chuàng)新服務(wù)平臺(tái)

5月，GLP-1受體激動(dòng)劑研發(fā)領(lǐng)域行業(yè)事件不斷。

? 5月16日，羅氏宣布，其用于治療肥胖和2型糖尿病的GLP-1/GIP雙重激動(dòng)劑CT-388的I期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果，平均減重率為18.8%。2023年12月初，羅氏收購(gòu)了美國(guó)生物科技公司Carmot Therapeutics，以超30億美元的價(jià)格入局減肥藥領(lǐng)域。

? 5月21日，禮來(lái)公司宣布其GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑替爾泊肽注射液（商品名：穆峰達(dá)）獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市。批準(zhǔn)其飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，接受二甲雙胍和/或磺脲類(lèi)藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病。替爾泊肽注射液的減重版Zepbound已在美國(guó)獲批用于減重，顯示出該藥物在糖尿病和減重領(lǐng)域的廣泛治療潛力。

? 5月28日，翰宇藥業(yè)宣布與三生蔓迪合作開(kāi)發(fā)GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽，雙方將就減重適應(yīng)癥，以中國(guó)區(qū)域?yàn)槭讛y手打造消費(fèi)醫(yī)療爆款單品司美格魯肽。翰宇藥業(yè)素有“多肽第一股”之稱，專注多肽藥物研發(fā)近30年，此次合作標(biāo)志著其在GLP-1領(lǐng)域的進(jìn)一步布局。

新型藥物的獲批，海內(nèi)外企業(yè)間的積極合作，側(cè)面印證了GLP-1藥物在糖尿病和減重領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用前景以及市場(chǎng)潛力。除上文提及的MASLD治療相關(guān)研究外，GLP-1藥物在阿爾茲海默?。ˋD）治療（改善AD患者認(rèn)知功能、探索聯(lián)合用藥）、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）治療（替爾泊肽首當(dāng)其沖，改善OSA患者癥狀和生活質(zhì)量）等均有多項(xiàng)前沿研究正在進(jìn)行。

長(zhǎng)效化和口服給藥是GLP-1藥物發(fā)展的重要方向，未來(lái)隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，GLP-1藥物有望在更多領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

美迪西持續(xù)關(guān)注快速演變的全球研發(fā)需求，并依托強(qiáng)大的藥物創(chuàng)新技術(shù)實(shí)力，整合公司內(nèi)部?jī)?yōu)勢(shì)資源，集成全方位一體化的服務(wù)模式：GLP-1新藥研發(fā)服務(wù)等一站式創(chuàng)新服務(wù)平臺(tái)。平臺(tái)不僅將傳統(tǒng)研發(fā)環(huán)節(jié)無(wú)縫銜接地串聯(lián)，還整合成并聯(lián)式的研發(fā)模式，呈現(xiàn)出嚴(yán)密計(jì)劃、高效協(xié)同、有序推進(jìn)的服務(wù)優(yōu)勢(shì)，可更多、更快、更好、更省地賦能新藥研發(fā)。