眾所周知，甲狀腺是一個(gè)強(qiáng)大的身體新陳代謝調(diào)節(jié)器，是影響身體許多部分健康狀況的關(guān)鍵因素。但是甲狀腺激素是如何作用于體內(nèi)細(xì)胞的分子細(xì)節(jié)一直沒(méi)有被完全了解。近日，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員在解開(kāi)這個(gè)謎團(tuán)的道路上邁出了一大步，他們發(fā)現(xiàn)，甲狀腺并不是一個(gè)直接的“開(kāi)關(guān)”，而更像是一個(gè)“調(diào)光器”。

過(guò)往的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素作用于細(xì)胞核，負(fù)責(zé)增加一些基因的活性，并同時(shí)減少其他基因的活性。激素如何控制基因活動(dòng)的細(xì)節(jié)一直是未知的。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)研究人員近日在《基因與發(fā)育》雜志上報(bào)道了他們的發(fā)現(xiàn)，他們克服了許多技術(shù)障礙，對(duì)甲狀腺激素的基本作用機(jī)制提供了更清晰的認(rèn)識(shí)。

在這項(xiàng)研究中表明甲狀腺激素不僅是“開(kāi)啟”或“關(guān)閉”的事情,而是更微妙平衡基因活動(dòng)的減弱和增強(qiáng)之間的變化。甲狀腺疾病，包括甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)，自古以來(lái)就是反復(fù)被醫(yī)學(xué)研究人員研究的疾病。甲狀腺分泌的甲狀腺素分子，是甲狀腺激素主要活性形式的化學(xué)前體，于1914年被發(fā)現(xiàn)。

1914年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)甲狀腺素分子是甲狀腺激素主要活性形式的化學(xué)前體。內(nèi)分泌學(xué)家也早就認(rèn)識(shí)到甲狀腺激素是一種重要的促進(jìn)代謝的調(diào)節(jié)器，其不足不僅會(huì)導(dǎo)致明顯的甲狀腺疾病，而且會(huì)導(dǎo)致體重增加和相關(guān)的代謝問(wèn)題，包括糖尿病、高膽固醇和脂肪肝。因此，如果了解這種激素的作用機(jī)制，可能成為具有巨大醫(yī)學(xué)價(jià)值的藥物靶點(diǎn)。

科學(xué)家們通過(guò)近40年來(lái)的研究已經(jīng)知道,甲狀腺激素在細(xì)胞核控制基因活動(dòng)綁定特殊的蛋白質(zhì)稱為甲狀腺激素受體,但它是如何運(yùn)作的仍然無(wú)從知曉。因?yàn)榧谞钕偌に丶捌涫荏w的相互作用難以研究。此外，這些受體通常在細(xì)胞中產(chǎn)生的數(shù)量相對(duì)較少，而且科學(xué)家缺乏一種很好的方法來(lái)標(biāo)記它們?cè)贒NA上的結(jié)合位點(diǎn)，并觀察當(dāng)甲狀腺激素存在時(shí)這些結(jié)合位點(diǎn)有何不同。

在新的研究中,研究人員在小鼠模型中開(kāi)發(fā)了一種特殊標(biāo)簽,使用這個(gè)標(biāo)簽來(lái)標(biāo)記DNA上數(shù)以千計(jì)的TRβ結(jié)合的位置，無(wú)論是在甲狀腺激素存在的情況下還是不存在的情況下，都可以結(jié)合TRβ。通過(guò)這些實(shí)驗(yàn)，研究小組提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明甲狀腺激素以一種意想不到的微妙方式與TRβ起作用。

當(dāng)它與細(xì)胞核中卷曲的DNA上的特定位置結(jié)合時(shí)，TRβ會(huì)增強(qiáng)或抑制附近一個(gè)或多個(gè)基因的活性。為了達(dá)到這個(gè)目的，它與其他蛋白質(zhì)形成復(fù)合物，稱為共激活子和共抑制子。研究人員表明，當(dāng)甲狀腺激素與TRβ結(jié)合時(shí)，它可以改變這些相關(guān)的共調(diào)節(jié)蛋白的平衡，有利于在某些位點(diǎn)激活更多的基因，在其它位點(diǎn)抑制更多的基因。這與之前的甲狀腺激素/TRβ功能模型相反，在該模型中，甲狀腺激素對(duì)基因活性具有更絕對(duì)的、類似開(kāi)關(guān)的作用。

研究人員表示，目前還需要做更多的工作來(lái)闡明為什么甲狀腺激素與TRβ的結(jié)合降低了DNA上某些位點(diǎn)的基因活性，而增加了其他位點(diǎn)的基因活性。但這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)在理解生物學(xué)的一個(gè)基本過(guò)程方面取得了重大進(jìn)展，未來(lái)的藥物可以針對(duì)這個(gè)過(guò)程精確地治療各種代謝性疾病。

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