21世紀(jì)將是手性藥物發(fā)展的世紀(jì)——林國(guó)強(qiáng)院士

手性，顧名思義像左右手的性質(zhì)一樣，看似相同卻無法鏡像重合，如圖1所示。手性無處不在，可能是為了方便高效，也可能是化學(xué)反應(yīng)的自然演化，同一類物質(zhì)往往采用一種手性，如生命的燃料——糖，采用D構(gòu)型；生命活動(dòng)的承擔(dān)者——蛋白質(zhì)，傾向于右旋；生命遺傳信息的載體——DNA，也同樣選擇了右旋。我們常說，結(jié)構(gòu)決定功能，我們是否深思，這奧妙的生命是否也是因不對(duì)稱而高效有序運(yùn)轉(zhuǎn)。

圖1 手性混合物三相圖

生命中各種通路的機(jī)理闡述與藥物設(shè)計(jì)中常常提及鑰鎖學(xué)說，一把鑰匙開一把鎖，試問一把左手的掌紋鎖有多大幾率能用右手開啟。因此，相當(dāng)部分外消旋體藥物中有一半是無效成分，甚至引發(fā)意想不到的副作用。起初人類對(duì)于手性并未給予過多關(guān)注，分子式相同，結(jié)構(gòu)式好像也相同，這能有什么差別?？涩F(xiàn)實(shí)確甩了人類一記耳光，利沙度胺也就是反應(yīng)停事件的代價(jià)是慘痛的，尤其是那些事件中的個(gè)體，歷史的一粒沙，就是一座山。

既然手性如此重要，特別是在關(guān)乎生命健康的醫(yī)藥行業(yè)，我們?cè)撊绾伟堰@兩兄弟單獨(dú)拎出來呢？要區(qū)分，先找不同吧，好家伙，這兩兄弟可比一般的孿生兄弟還像，什么熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度等通通一樣，分離有效手段-1、-2、…-2333。好歹捕捉到旋光的差異，可惜無法實(shí)施分離操作。

只要功夫深，鐵杵磨成針，這不，別看手性化合物的溶解度相同，但還是有少部分能通過結(jié)晶的方式分離，這也引出了手性化合物的分類，這是后話了。

原來結(jié)晶并不僅僅是依賴于溶解度(當(dāng)然，你要是給它無限時(shí)間就當(dāng)我沒說啦)，由于均相體系成核困難，體系可以維持一段時(shí)間的過飽和度，因此為優(yōu)先結(jié)晶法(添加某一構(gòu)型的晶種以優(yōu)先析晶)進(jìn)行分離而爭(zhēng)取到操作空間。這種方法僅適用于外消旋混合物，即由于同構(gòu)型(如：R-R)分子間相互作用大于異構(gòu)型(如：R-S)分子，同構(gòu)型分子自組裝形成晶體，此類約占外消旋體的5-10%。

還有一種是固溶體，同異構(gòu)型間相互作用與同構(gòu)型間相近，因占比低(＜5%)本篇文章先不擴(kuò)展。我們重點(diǎn)關(guān)注外消旋化合物，由于同構(gòu)型分子間相互作用小于異構(gòu)型分子，同異構(gòu)型一一對(duì)應(yīng)，填充晶格，構(gòu)成晶體。這種通過簡(jiǎn)單的析晶操作無法實(shí)現(xiàn)分離，因?yàn)闀?huì)一同析出。因此我們需要給他們制造不同點(diǎn)，就像雙胞胎，我們可以給他們穿不同的衣服以區(qū)分。同樣，我們可以讓他們與手性配體成鹽，形成非對(duì)映異構(gòu)體，這樣他們的性質(zhì)差異就大了，比如，溶解度就可能存在比較大的差異，方便我們分離。這是一種化學(xué)拆分方式，成本低，但僅適用于有成鹽位點(diǎn)的化合物，同時(shí)手性配體、溶劑的篩選需要技巧與運(yùn)氣。當(dāng)然，也有通過共晶拆分的方法，可以克服成鹽位點(diǎn)的限制，但難度更高。

超臨界流體拆分(SFC)與普通液相類似，固定相由C18等換成了手性物質(zhì)，也是利用流動(dòng)相中的待拆分物與固定相的相互作用實(shí)現(xiàn)分離，這點(diǎn)又和化學(xué)拆分有類似之處。缺點(diǎn)是價(jià)格和通量，小規(guī)模和早期階段是不錯(cuò)的選擇，期待通量的進(jìn)一步提高，將大有可為。

回歸到生命，既然生命體傾向于利用某一種構(gòu)型，同樣，也可以利用這種特性，消化一種而保存另一種。因此利用酶或者細(xì)胞進(jìn)行拆分也是一條道路。

從源頭抓起也是一個(gè)不錯(cuò)的思路，通過不對(duì)稱合成或不對(duì)稱催化，直接合成自己想要的構(gòu)型，是比較前沿的方向，但獲得的產(chǎn)品一般仍需要通過結(jié)晶、化學(xué)拆分等方式進(jìn)一步提高純度。這里簡(jiǎn)單介紹通過結(jié)晶純化的熱力學(xué)原理。我們通過不對(duì)稱合成或不對(duì)稱催化獲得的產(chǎn)品是部分富集的，即ee值(對(duì)映體過量)>0。

若該手性物質(zhì)為混合物，R、S構(gòu)型在溶劑中溶解度相同，添加溶劑完全溶解含量低的構(gòu)型(當(dāng)然，此時(shí)含量高的構(gòu)型也溶解一部分)，固相即獲得單一構(gòu)型。通過上清液獲得構(gòu)型的溶解度，繪制三相圖(R、S、溶劑的三元相圖，下同)，如圖2所示，可獲得理論最佳的溶劑量及收率。若該手性物質(zhì)為化合物，同樣需要上清液獲得各構(gòu)型的溶解度，繪制三相圖，獲得理論最佳的溶劑量及收率，如圖3所示，但需要分兩種情況，1)當(dāng)起始樣品ee值小于共晶ee值，可使液相ee值提高到共晶ee值；2)當(dāng)起始樣品ee值大于共晶ee值，可使固相ee值提高到100%。

圖2 手性混合物三相圖

圖3 手性化合物三相圖

生命的不對(duì)稱性也造就了越來越多手性藥物的出現(xiàn)，而手性拆分往往成為制藥工藝開發(fā)中的限速步驟。開發(fā)高效、成本可控的手性拆分技術(shù)無疑會(huì)大幅提高藥物開發(fā)的效率，這需要每一個(gè)科研工作者的努力。

（撰稿：胡鴻煒； 編審：章中華）

參考文獻(xiàn)：

J.Jaques, S.H.Wilen, A.Collet; Enantiomers Racemates and Resolution; Wiley-Interscience, New York; 1981, 182.

美研 | CMC系列回顧

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