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一種是把抗體藥物當作外源蛋白質(zhì)(如第一代鼠源抗體,嵌合體抗體),類似于疫苗免疫接種,產(chǎn)生較強的免疫應(yīng)答;
二是自身蛋白質(zhì)(比如全人源抗體)的機體耐受機制被破壞,類似于自身免疫性疾病自身抗體產(chǎn)生的機制。
ADA形成的相關(guān)因素[1]
1. 病人自身情況:如低血清白蛋白濃度、高BMI、遺傳基因等;
2. 聯(lián)合用藥情況:如聯(lián)合使用某些免疫抑制劑,ADA會降低;
3. 疾病種類:相同用藥條件下,風濕關(guān)節(jié)炎患者比脊椎關(guān)節(jié)炎患者更容易出現(xiàn)ADA,與疾病發(fā)生機制,疾病對免疫系統(tǒng)的影響有關(guān)。
1. 抗體源性:人源化改造并沒有完全消除ADA,即使人源化抗體的CDR區(qū)依然有較強的免疫原性,產(chǎn)生抗獨特型抗體;
2. 翻譯后修飾:有研究顯示,去除Fc段N連接糖基化,可以降低免疫原性;
3. 制劑工藝:配方、容器系統(tǒng)、儲存條件可能通過成分與治療蛋白質(zhì)和容器封閉系統(tǒng)的相互作用影響免疫原性,工藝殘留雜質(zhì)例如宿主DNA和宿主蛋白也會增加ADA的產(chǎn)生;
4. 給藥方案:多次,高劑量注射更易出現(xiàn)ADA。
雜交瘤技術(shù)
1. 免疫:基于試驗設(shè)計的抗原選擇最佳免疫策略;
2. 細胞融合:常用方式為電融合和聚乙二;醇融合
3. 克隆篩選:ELISA、IHC、FACS、IFA等;
4. 抗體生產(chǎn):(體內(nèi)培養(yǎng))小鼠腹水、(體外培養(yǎng))細胞上清。
噬菌體展示技術(shù)[2]
1. 噬菌體展示抗體文庫的構(gòu)建(人源、兔源、鼠源、羊駝抗體庫)
2. 噬菌體展示多肽文庫的構(gòu)建;抗原表位篩選(高通量96*n單克隆ELISA篩選)
3. 抗體親和力成熟,制備周期短,適合抗體的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)
單B細胞抗體篩選技術(shù)是一種快速單抗開發(fā)技術(shù),根據(jù)單個B細胞基因中只表達一個功能性重鏈可變區(qū)基因序列和一個功能性輕鏈可變區(qū)基因序列,因此每一個B細胞只生產(chǎn)一種特異性抗體。單B細胞篩選流程是從免疫動物脾臟組織或外周血中分離抗原特異性B細胞,分離的單B細胞裂解后使用逆轉(zhuǎn)錄得到cDNA,通過PCR擴增得到分泌抗體的重鏈和輕鏈可變區(qū)基因序列,隨后在哺乳動物細胞內(nèi)表達并獲得具有有效活性的單抗。
美迪西抗體開發(fā)平臺多年深耘抗體藥物研發(fā)領(lǐng)域,技術(shù)服務(wù)包含ADA抗體開發(fā)技術(shù)服務(wù)和成藥性抗體開發(fā)技術(shù)服務(wù)全線、ADA兔多克隆抗體開發(fā)、ADA鼠雜交瘤單克隆抗體開發(fā)、噬菌體展示兔單克隆抗體開發(fā)服務(wù)、鼠單克隆抗體開發(fā)技術(shù)服務(wù)、鼠/兔單B細胞抗體開發(fā)技術(shù)服務(wù)等項目。
抗體純化:擁有先進的純化設(shè)備,抗原純度可高達95%;
動物免疫:SPF級實驗動物房,專業(yè)合規(guī)的實驗管理體系;
高通量篩選:自動加樣器、機械臂結(jié)合全自動洗板機實現(xiàn)了一次性高達200塊板的大量篩選,大大節(jié)省了時間和勞動力,提升效率;
抗體檢測:采用先進的ELISA和流式細胞技術(shù)進行抗體結(jié)合實驗,保證抗體的交付標準。
同時美迪西還能為抗體藥物提供全流程服務(wù),包括抗體藥物的CMC研究服務(wù)、符合GLP規(guī)范的綜合性臨床前研究服務(wù)等;以合規(guī)、高效、高質(zhì)的服務(wù)助力其順利獲批等。平臺建立至今已積累了眾多國內(nèi)外知名醫(yī)藥企業(yè)及科研機構(gòu)客戶,已成功助力濟民可信、百奧泰、石藥集團等藥企的抗體項目獲批臨床,并達成多年的持續(xù)合作,獲得客戶持續(xù)的信任和好評。
經(jīng)過數(shù)十年的研究和發(fā)展,抗體藥物已在腫瘤和自身免疫疾病治療領(lǐng)域取得巨大進展,在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的發(fā)展前景。
就單克隆抗體藥物市場而言,預計2023年全球抗體藥物將突破2300億美元,將會占到全球生物制品市場的50%以上;FDA每年批準的抗體藥物約占據(jù)批準新藥的五分之一。種種數(shù)據(jù)都表明了,抗體藥物已成為現(xiàn)代生物醫(yī)藥的重要組成部分。
古詩云:“大鵬一日同風起,扶搖直上九萬里。”抗體藥物東風正盛,為何不攜手展翅,直擊長空?
[1] Anna Vaisman-Mentesh et al,The Molecular Mechanisms That Underlie the Immune Biology of Anti-drug Antibody Formation Following Treatment With Monoclonal Antibodies,F(xiàn)ront. Immunol. 11:1951.
[2] Selena Mimmi, et al. Phage Display: An Overview in Context to Drug Discovery. Trends Pharmacol Sci. 2019 Feb;40(2):87-91. doi: 10.1016/j.tips.2018.12.005.